低分子肝素鈉聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效及對母嬰結局的影響

鄭愛梅 張四芳 劉曉燕 鄭麗

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期特有的并發癥，會顯著增加產科異常發生率，給母嬰帶來較大的危害，增加產科風險[1]。臨床上采用有效的治療方法，改善肝功能功能，降低血清膽汁酸水平，降低產科風險，改善妊娠結局[2]。腺苷蛋氨酸在體內的轉甲基和轉巰基等生理特性，能促進膽汁的分泌和排泄，改善膽汁淤積癥狀；促進多胺物質的合成，提高機體抗氧化和解毒能力，改善肝功能[3]。低分子量肝素能抑制凝血因子Xa活性和血小板的凝聚功能，提高PT、APTT和Fg等凝血因子活性，降低血液黏稠度，改善機體的高凝狀態[4]。本研究對ICP患者采用低分子肝素鈉聯合腺苷蛋氨酸治療，有效改善了患者肝功能，改善了妊娠結局，現報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

(1)納入標準：根據患者的病史、影像學和實驗室檢查結果，符合ICP診斷標準[5]；患方知情同意，獲得醫學倫理審批。(2)排除標準：其他各型肝炎，合并其他肝膽疾病、溶血性和出血性疾病、免疫性疾病，其他妊娠并發癥和產科異常，合并慢性疾病，藥物使用禁忌證，精神異常不能配合研究，中途退出研究等。

二、一般資料

選擇2017年1月—2019年8月如皋博愛醫院婦產科收治的ICP孕產婦68例作為研究對象。年齡24～43歲，平均(27.4±3.2)歲；體質量53～81 kg，平均(59.3±4.1) kg；初產婦29例，經產婦37例；孕次1～5次，平均(2.6±1.1)次；產次0～4次，平均(1.7±0.6)次；發生ICP時平均(33.4±1.5)周，分娩時平均孕周(39.1±0.7)周。按照隨機數字表示法，將孕產婦分成觀察組(n=34)和對照組(n=34)；兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

三、研究方法

(1)對照組：囑孕婦注重臥床休息，加強產科檢查和監測，做好心理疏導和生活飲食指導，改善睡眠質量；皮膚瘙癢劇烈時適當使用抗組胺藥物。注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(廠商：雅培制藥；國藥準字：J20150070；規格：0.5 g/5 mL)按5 mg/kg的劑量使用5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，1次/d，4周為1個療程。(2)觀察組：加用低分子肝素鈉注射液(廠商：華康藥業；商品名：賽絡喜平；國藥準字：H20010233；規格：每支5 000 U/0.5 mL)治療。賽絡喜平5 000 U于左右兩側的外側腹壁皮下注射，1次/d，1周為1個療程。

四、觀察指標

(1)肝功能和炎癥指標：分別于治療前和治療2周時，檢測凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-dimer)和組織型纖溶酶原激活物(t-PA)等凝血指標，以及血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)和總膽紅素(TBil)等肝功能指標水平。(2)藥物不良反應：觀察兩組的胎兒宮內窘迫、羊水污染、早產、新生兒窒息及產后出血等妊娠分娩的異常發生率。

五、統計學方法

采用SPSS 21.0軟件處理。計量和計數資料以均數±標準差和(n，%)表示，組間用t檢驗和χ2比較。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、凝血指標變化的比較

治療前兩組的PT、FIB、D-dimer和t-PA等凝血功能指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組較對照組顯著改善(P<0.05)。見表1。

二、肝功能指標變化的比較

治療前兩組的ALT、ALP、TBA和TBil等肝功能指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組較對照組顯著改善(P<0.05)。見表2。

三、母嬰結局的比較

觀察組的胎兒宮內窘迫、早產、羊水污染、新生兒窒息及產后出血率顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

四、 藥物不良反應

實驗組出現1例注射部位局部出現輕度瘀斑的現象，經更換至另一側注射后，瘀斑逐漸消退，對療程未產生明顯影響；未出現過敏反應、凝血功能異常和出血傾向等嚴重反應。兩組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

ICP的發病機制比較復雜，包括雌激素水平增加、免疫因素、遺傳因素等。由于患者的膽汁代謝和排泄受到影響，血清膽汁酸顯著上升，肝功能遭到損害，肝臟合成的凝血因子的功能和對纖維蛋白代謝的能力下降，加上妊娠晚期孕婦機體呈現不同程度的高凝狀態，增加了產科異常和產后出血的發生，嚴重時可導致孕產婦肝衰竭、胎兒死亡和DIC等不良后果[6]。目前臨床上對ICP的主要治療方法為藥物保守治療，腺苷蛋氨酸就是一種較常用的藥物。胡虹宇等[7]對ICP采用腺苷蛋氨酸治療，增強細胞質膜磷脂甲基化和細胞膜流動性，促進肝臟分泌和膽汁排泄，使肝內膽汁淤積癥狀得到改善；轉巰基作用可促進谷胱甘肽和半胱氨酸等內源性解毒劑的生成，促進肝細胞再生和減輕肝功能的損害，患者的皮膚瘙癢等癥狀、肝功能指標和妊娠結局均較采用熊去氧膽酸的對照組顯著改善。但部分患者單純使用該藥物治療時，對凝血功能的改善效果不太顯著，需要聯合使用多種藥物以提高療效[8]。

表1 兩組治療前后凝血指標變化的比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能指標變化的比較(±s)

表3 兩組母嬰結局的比較(n，%)

PT是指血漿凝固所需的時間，反映機體外源性凝血功能的監測指標；FIB肝臟分泌代謝的一種凝血因子，在血小板聚集和凝血過程中發揮重要的作用；D-dimer是一種纖維蛋白活化交聯水解后產生的特異性降解產物，是機體凝血和纖溶系統功能增強的標志物[9]；t-PA是由血管內皮細胞合成的單鏈糖蛋白，在肝臟內滅活，是反映機體纖溶亢進和血栓狀態的重要指標。ICP孕婦的肝臟功能存在著一定程度的損害，會影響多種凝血因子的合成，生理性高凝狀態使多種凝血因子和纖維蛋白原水平增加，導致機體的凝血功能明顯異常，血漿PT和t-PA水平降低，FIB和D-dimer水平明顯升高[10]。孕婦的高凝狀態可使胎盤螺旋動脈發生收縮和痙攣，降低胎盤的血液灌注量，導致胎盤不同程度的缺血和絨毛損害，血管內皮細胞功能受損后釋放出大量的凝血活酶，誘發血管內凝血和微血栓的形成，增加了產科異常和產后出血的發生率，影響了妊娠結局[11]。

現代藥理學研究證實[12]，低分子肝素鈉的分子量小于8 000道爾頓，能夠有效提高PT、APTT和Fg等凝血因子的生理活性，有效抑制體內外血栓和動靜脈血栓的形成的作用。低分子肝素鈉還能抑制Ⅱa的活性，降低血小板的凝聚功能，改善血液黏度，減輕機體高凝狀態；還可以促進t-PA的釋放，保護血管內皮細胞受損，減少和預防血栓形成[13]。在本研究中，使用低分子肝素鈉的實驗組治療1周后，血漿PT和t-PA水平較對照組顯著升高，FIB和D-dimer水平顯著降低。實驗組孕產婦的凝血因子和纖維蛋白含量得到合理調節，機體的高凝狀態得到顯著改善，降低了產后出血率；胎盤的血液灌注量明顯增加，胎盤和胎兒的缺血缺氧狀態得到改善，減少了宮內窘迫、早產、新生兒窒息等發生率。在本研究中，實驗組的產科異常率顯著下降，改善了妊娠結局，降低了產科風險[14]。低分子肝素鈉的分子量極小，生物利用度較高；低分子肝素鈉的半衰期較長，一般情況下每天只需皮下注射一次，臨床使用非常便捷[15]。本研究中除了發生1例注射部位瘀斑，經處理緩解，其他未出現出血傾向和藥物過敏等嚴重反應，用藥的安全性較高。

綜上所述，對ICP患者采用低分子肝素鈉聯合腺苷蛋氨酸治療，促進了膽汁的代謝和排泄，改善了機體的凝血和肝臟功能，提高了胎盤的血液灌注量，利于胎兒生長發育，改善了妊娠結局。