上尿路結石致尿膿毒血癥的早期預警因素分析

趙貴成 儲永波 葉 盟 張開能 張 濤 柯昌興

上尿路結石導致的尿源性膿毒血癥(urinary sepsis，US)起病急驟、進展迅速、病情兇險，主要因細菌釋放內毒素入血引起嚴重的全身炎癥反應綜合(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，診斷滯后錯失治療最佳時機可進展為膿毒性休克甚至多器官衰竭乃至死亡[1]。因此，尿膿毒血癥的早期診斷及預測是近年來泌尿外科醫生的研究熱點，部分醫療中心引入了降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)/白蛋白比值等指標一定程度上降低了外界和自身因素的干擾提高了早期診斷率，但引入影像學檢查指標的研究鮮有報道，且大多集中在碎石術后尿膿毒血癥的危險因素分析研究，而臨床工作中手術前甚至入院前就出現US的發生率呈逐年升高趨勢[2～4]。本研究回顧性分析了單中心60例上尿路結石致US患者的血液檢測和影像學檢查指標，為盡早識別上尿路結石導致US的高危患者提供依據，現總結報道如下。

資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2016年12月～2019年12月筆者醫院收治的上尿路結石并發US患者60例的首次臨床、生化及影像學特點(觀察組)，另選擇同期住院上尿路結石并尿路感染患者309例為對照組。入組患者的納入標準：①入院后即行常規化驗檢測、泌尿系B超、泌尿系CT平掃影像學檢查評估上尿路結石數據及相關解剖，結石負荷以結石近似表面積(mm2)表示，通過影像學測得結石的長(L)和寬(W)，再以公式估算結石表面積(L×W×π×0.25)[5]；②序貫(膿毒血癥相關)器官衰竭評分系統(sequential organ failure assessment,SOFA)評分快速增加，累計≥2分(表1)[6]；③所有患者均是首次就診，暫未行廣譜抗生素治療；④征得患者知情同意，以2017年歐洲泌尿外科學會診療指南推薦的SOFA評分為尿膿毒血癥診斷標準(表1)。排除標準：①因上尿路結石負荷較小并未導致上尿路梗阻腎積水；②實驗室檢驗或影像學檢查等資料缺失。

表1 SOFA評分標準

2.評估指標：比較兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、既往結石手術史、結石負荷和結石平均CT值、患側腎積水程度和積水平均CT值、尿白細胞、尿亞硝酸鹽(nitrite，NIT)、尿培養、血培養、血白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEU)、血小板計數(platelet,PLT)、肌酐(creatinine,Cr)、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT及B超解剖特點等指標水平差異。

結 果

1.單因素分析：性別、患側腎積水平均CT值、血白細胞計數、血中性粒細胞計數、血肌酐、尿亞硝酸鹽陽性、PCT、IL-6、CRP、泌尿系CT顯示腎輸尿管周圍毛糙滲出以及泌尿系彩超顯示腎積水回聲混雜，是上尿路結石導致US的危險因素(P<0.05)，詳見表2。

表2 上尿路結石致尿源性膿毒血癥風險的單因素分析

2.多因素Logistic回歸分析：將單因素分析中差異有統計學意義的指標進一步行多因素Logistic回歸分析，結果顯示PCT、IL-6、患側腎積水CT值≥10Hu以及泌尿系CT顯示腎輸尿管周圍毛糙滲出(OR=0.110，P=0.026)，是上尿路結石導致US的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 上尿路結石致尿源性膿毒血癥風險的多因素Logistic回歸分析

3.ROC曲線確定診斷截點：經ROC 曲線分析顯示，PCT、IL-6與上尿路結石導致US呈正相關(P<0.05)，PCT為1.13μg/L、IL-6為9.27ng/L時約登指數最大，對應的曲線下面積(AUC)分別為0.977(95%CI：0.963～ 0.992)和 0.897(95%CI：0.865～ 0.928)，敏感度分別為95.0%和91.6%，特異性分別為98.3%和79.0%，詳見圖1。

圖1 PCT、IL-6 預測上尿路結石導致US的ROC曲線

討 論

上尿路結石致尿膿毒血癥主要與體內細菌產生的內毒素“瀑布式”釋放嚴重損害機體免疫功能、凝血功能和局部組織器官有關，但其具體發生機制尚不明確[7，8]。該類患者早期癥狀不典型，而傳統的炎性指標易受物理、化學、應激等多種外界因素影響增加了早期診治的難度[9，10]。臨床上以尿路感染并發SIRS為尿膿毒血癥診斷標準的特異性、敏感度不高，部分患者尚未達到SIRS的標準卻已出現全身感染和多器官功能障礙[11，12]。筆者采用感染后SOFA 評分快速增加并累計≥2分的尿膿毒血癥SOFA評分標準作為上尿路結石致US的臨床判斷標準[6]。

機體大部分器官感染或應激反應均可導致血WBC升高，而膿毒血癥較嚴重時白細胞、血小板和纖維蛋白原大量消耗導致WBC和PLT反而降低[13]。上尿路結石并發尿路感染時，隨著梗阻加重、腎盂壓力增加，靜息狀態下的致病菌或內毒素可隨感染性尿液反流入血侵入循環系統而誘發US[14]。尿液中蛋白質代謝產物硝酸鹽可被還原為亞硝酸鹽，因此尿亞硝酸鹽陽性可一定程度上反映細菌感染情況[15]。本研究中單因素分析結果顯示，血WBC、血NEU、尿NIT陽性是上尿路結石導致US的危險因素，而血PLT、尿培養、血培養、尿WBC比較差異無統計學意義，且多因素Logistic分析顯示，血WBC、血NEU和尿NIT陽性并不是上尿路結石導致US的獨立預測因子，與相關文獻報道不符，考慮可能與部分患者US較重致使血WBC、血NEU反而降低有關，也可能是因為結石梗阻上方的感染性尿液完全被阻斷而出現類似“腎自截”現象，而臨床獲取的尿液標本來源于健側而出現陰性結果的假象，也不排除與研究樣本量偏小有關[16]。

血清PCT、IL-6及CRP在上尿路結石導致US的早期診斷和預后評估中具有較高的應用價值[17]。生理狀態下或無細菌感染時血清PCT含量極少，但當細菌進入機體誘發膿毒血癥時，肺、肌肉、肝臟等器官的巨噬細胞和單核細胞在2～3h左右產生大量的PCT并在12～48h后濃度達到峰值[18]。血清CRP是人體在炎性反應或組織損傷情況下肝臟迅速產生的一種急性時相反應蛋白，它比WBC升高更敏感，但特異性較低[17]。IL-6是一種多功能細胞因子，可參與膿毒血癥的免疫調節，若感染未控制IL-6水平可持續增高導致機體免疫及局部組織、器官進一步受損[19]。在筆者的研究中，經單因素分析發現PCT、IL-6及CRP是上尿路結石導致US的危險因素，且經多因素Logistic回歸分析發現，PCT、IL-6是上尿路結石導致US的獨立危險因素，與相關研究一致，并通過 ROC 曲線確定PCT、IL-6的診斷截點分別為1.13μg/L、IL-6為9.27ng/L。

有研究認為糖尿病是尿路結石誘發US的獨立危險因素，糖尿病患者體內代謝紊亂、抵抗力顯著降低易受到細菌侵襲，而感染又會加重糖尿病的發展[20]。女性尿道短而直，且絕經后雌性激素水平下降、上皮細胞糖原減少、尿道黏膜萎縮等原因使局部抵抗力減弱、細菌易擴散等因素較男性易誘發US[21，22]。本研究單因素分析顯示上尿路結石女性患者更容易出現US，而年齡、糖尿病對上尿路結石致US沒有影響，經多因素Logistic回歸分析發現，性別差異并不是上尿路結石發生US的獨立預測因子，與既往研究結果不一致，筆者考慮可能原因是女性、年齡、糖尿病僅是上尿路結石致泌尿系感染的易感危險因素，而與疾病進一步進展為US并無相關性，也不排除可能與抽樣誤差有關，關于性別、年齡、糖尿病與上尿路結石致US的關系需擴大樣本量來進一步探討。

相對于血液檢測報告的滯后性，影像學檢查的即時性在上尿路結石導致US的評估中可能更有價值[23]。腎積膿時腎積水中的大量感染性微生物和細胞碎片在CT顯像中表現為平均CT值較單純腎積水升高，彩超可見腎積膿患側腎積水回聲混雜、透聲差[24]。部分患者因腎盂內壓力增高致使腎輸尿管周圍毛糙、明顯滲出等，當腎盂內壓力超過腎實質“安全閥”時大量細菌釋放的內毒素入血，還可導致肌酐排泄受限，極易誘發尿膿毒癥[23]。上尿路結石梗阻腎積膿患者腎盂內壓力超過腎實質“安全閥”時大量細菌釋放的內毒素入血，當腎盂壓力繼續升高直至超過60cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)時肌酐排泄受限，同時腎盂壓力升高合并感染會導致腎素、血管緊張素等水平改變影響腎臟血流動力學和腎臟局部缺血，進而引起腎功能損害[25]。

本研究將血肌酐、泌尿系CT顯示患側腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周圍毛糙滲出和泌尿系彩超示腎積水回聲混雜納入分析指標，單因素顯示均與上尿路結石致US有關，但多因素Logistic回歸分析僅泌尿系CT顯示患側腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周圍毛糙滲出是獨立危險因素。本研究結果顯示，血肌酐并不是上尿路結石致US的危險因素，考慮可能原因是上尿路結石梗阻腎積膿腎盂內壓力超過腎實質“安全閥”，導致細菌釋放的內毒素入血引發US，但腎盂內壓力尚未達到影響肌酐排泄的程度。臨床中一些上尿路結石患者腎積水極嚴重，但此類患者沒有腎積液感染的基礎且腎盂內壓力并未超過腎實質“安全閥”，所以并未出現US，而在結石梗阻腎積水致使腎盂內壓力達到一定的程度，感染性腎積液的致病菌或內毒素入血才誘發US，泌尿系CT顯示患側腎積水CT平均值高多考慮腎積液為感染性的，而泌尿系CT顯示患側腎輸尿管周圍毛糙滲出正反映了腎盂內壓力已經達到一定閾值致感染性腎積液的致病菌或內毒素入血誘發US。

綜上所述，本研究發現PTC、IL-6、泌尿系CT顯示患側腎積水CT平均值高以及腎輸尿管周圍毛糙滲出是上尿路結石致US的獨立高危因素，聯合血液檢驗和影像學檢查對提高上尿路結石致尿膿毒血癥的早期篩選識別能力和消除易感因素、選擇合適治療方案和手術時機具有重要臨床應用價值。然而，此項研究受到樣本量小和單中心回顧性數據的限制，今后需開展多中心、大樣本量研究以促進上尿路結石致US的診療更加及時、精準。