短期胰島素泵強化治療對初診2型糖尿病患者血清IL-22水平的影響

彭灣灣 鐘 雯 薛君力 曾姣娥

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發生的中心環節為胰島素抵抗與胰島β細胞分泌受損。胰島素泵是胰島素強化降糖治療的一種重要方法，能有效調節初診T2DM患者的糖脂代謝，緩解氧化應激反應，減輕胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能[1,2]。研究發現，白介素-22(interleukin-22，IL-22)可保護胰島β細胞免受炎癥和葡萄糖誘導的毒性不良反應影響，甚至可逆轉高血糖對胰島細胞的損害作用[3]。IL-22的低表達被認為是T2DM發生的危險因素[4]。目前關于初診T2DM患者血清IL-22水平與胰島β細胞功能的關系及胰島素泵治療對血清IL-22的影響尚未見報道，IL-22在T2DM發生過程中扮演的角色仍未揭開神秘面紗。因此，本研究選擇初診T2DM患者為研究對象，觀察短期胰島素泵強化治療前后血清IL-22水平變化，并探討胰島素泵強化治療對其影響，旨在為T2DM及其并發癥的早期診治提供幫助。

對象與方法

1.研究對象：選擇2018年5月～2019年5月荊州市中心醫院內分泌科住院收治的80例初診T2DM患者，其中男性48例，女性32例。對照組為筆者醫院健康管理中心同期健康體檢者80例，其中男性44例，女性36例。T2DM診斷符合中國T2DM防治指南(2017年版)診斷標準[5]；年齡30～60歲；未服用口服降糖藥、降脂藥，且未接受任何胰島素治療。排除標準：1型糖尿病、特殊類型糖尿??；胰島素自身抗體陽性；合并糖尿病急性及慢性并發癥；嚴重的全身系統性疾病、惡性腫瘤；冠心病、高血壓病史；肝功能不全、腎功能不全、慢性炎性疾病、血液系統疾??；妊娠期、哺乳期。所有研究對象均簽署知情同意書。

2.研究方法：(1)采集兩組研究對象的年齡、身高、體重，計算體重指數(body mass index，BMI)=體重(kg)/[身高(m)]2。(2)空腹8～12h，次日清晨空腹抽取肘靜脈血，一部分血直接送檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)，一部分血放入常規試管1500r/min離心3min后取血清2ml，置于-80℃冰箱保存待查IL-22，采用葡萄糖氧化酶法檢測FBG，采用放射免疫分析法檢測FCP、FINS，采用高效液相色譜法檢測HbA1c，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測IL-22[科鹿(武漢)生物科技有限公司產品]，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(3)穩態模型評估法計算胰島β細胞功能指數(homa islet beta cell function index，HOMA-β)與胰島素抵抗指數(homa insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。(4)T2DM組患者給予胰島素泵持續皮下輸注胰島素(門冬胰島素，商品名：諾和銳，丹麥諾和諾德制藥有限公司，規格：300IU/支)治療，起始總量按0.5IU/(kg·d)計算，50%作為基礎量輸注，余50%分配于3餐前大劑量泵入。(5)每天采用博士醫生血糖儀監測指尖血糖，根據血糖監測值(3餐前、3餐后2h、睡前、凌晨3點)調整胰島素泵劑量，直至血糖達標(FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖<8.0mmol/L)，達標后維持治療14天，停胰島素泵1天，次日清晨空腹復測FBG、FCP、IL-22。(6)研究期間不加用口服降糖藥、調脂藥等。

結 果

1.一般資料的比較：對照組和T2DM組患者的性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。入院時，T2DM組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR顯著高于對照組，FCP、FINS、HOMA-β顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.血清IL-22水平的比較：T2DM組患者治療前IL-22水平為127.56±74.63pg/ml，顯著低于對照組353.98±93.94pg/ml，差異有統計學意義(t=-17.239，P<0.05)，接受胰島素泵強化降糖治療14天后，IL-22水平升高至171.97±92.68pg/ml，較治療前顯著上升(t=-9.816，P<0.05)，但仍顯著低于對照組(t=-12.042，P<0.05)。

3.Pearson相關性分析：對照組中，IL-22與FBG呈負相關(r=-0.703，P<0.05)，與FINS、FCP呈正相關(r=0.761，P<0.05；r=0.946，P<0.05)，而與HbA1c無明顯相關性(r=0.046，P>0.05，圖1)。T2DM組治療前，IL-22與FBG、HbA1c呈負相關(r=-0.622，P<0.05；r=-0.520，P<0.05)，與FINS、FCP呈正相關(r=0.618，P<0.05；r=0.832，P<0.05，圖2)。T2DM組胰島素泵強化治療14天后，IL-22與FBG仍呈負相關(r=-0.387，P<0.05)，與FCP呈正相關(r=0.820，P<0.05，圖3)。

圖1 對照組患者血清IL-22水平與FBG、HbA1c、FINS、FCP的相關性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

圖2 T2DM組患者治療前血清IL-22水平與FBG、HbA1c、FINS、FCP的相關性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

圖3 T2DM組患者胰島素泵治療后血清IL-22水平與FBG、FCP的相關性分析A.FBG;B.FCP

討 論

炎癥學說認為，T2DM是一種細胞因子參與的慢性炎性疾病，而抗炎治療可改善T2DM患者血糖及胰島β細胞功能[6]。IL-22是一種新型細胞因子，屬于白介素-10家族的成員，胰腺、肝臟、腸道等組織中均有高度表達，具有抗炎特性，通過與IL-22受體結合發揮生物學作用[7]。研究表明，IL-22途徑可能是T2DM患者進行治療干預的新靶標[8]。IL-22治療能夠促進糖尿病傷口的愈合，對治療糖尿病性潰瘍有一定潛力[9]。越來越多的研究表明，IL-22可以改善糖尿病患者的胰島素敏感度并保護β細胞免受氧化和內質網應激，從而改善血糖控制[11,12]。因此，探討血清IL-22在T2DM患者中的表達以及與胰島β細胞功能的關系具有重要意義。

本研究比較了T2DM組和對照組血清IL-22水平，發現T2DM組患者血清IL-22水平顯著低于對照組，短期胰島素泵強化治療后，T2DM組血糖顯著下降，血清IL-22水平顯著上升，但仍低于對照組，說明初診T2DM患者血清中IL-22呈低表達。Asadikaram等[4]分別檢測了115例初診T2DM患者(第1組)、434例病程2年以上T2DM患者(第2組)及104例健康對照組血清IL-22水平，結果證實第1組和第2組血清IL-22水平明顯低于健康對照組。Wang等[13]研究發現，血清IL-22水平在糖尿病腎臟病變患者中明顯降低，隨著病情進展，IL-22水平降低更顯著。另外Shen等[14]研究關于IL-22水平與漢族人群糖尿病前期和T2DM的相關性發現，IL-22在糖尿病前期和T2DM患者中呈低表達，IL-22水平與血糖、BMI等糖尿病危險因素呈負相關，這與本研究結果一致。

本研究的相關性分析顯示，T2DM組和對照組IL-22均與FBG呈負相關，與FINS、FCP呈正相關，T2DM組經過短期胰島素泵強化治療后，即使IL-22較前明顯上升，但與FBG仍呈負相關，與FCP仍呈正相關。T2DM組IL-22與HbA1c呈負相關，而對照組中IL-22水平與HbA1c無顯著相關性，筆者分析可能是HbA1c在健康體檢人群中個體差異性不明顯導致。

初診T2DM患者受“糖毒性”及血糖波動的影響，體內氧化應激與炎性反應加劇，胰島β細胞功能受損[15]。短期胰島素強化治療初診伴有高血糖的T2DM患者，能快速、安全、有效地解除“糖毒性”對胰島β細胞的破壞，修復或改善胰島β細胞功能。IL-22在防止β細胞氧化應激和促進β細胞再生中起關鍵作用。Hasnain等[12]研究證明，IL-22是胰腺胰島氧化和內質網應激的強大內源性旁分泌抑制因子，其上調超氧化物歧化酶-2、谷胱甘肽過氧化酶-5等抗氧化基因及下調鐵蛋白重鏈-1、一氧化氮合酶-2等氧化應激誘導基因，抑制胰島β細胞中亞硝酸鹽與活性氧的產生與蓄積，減少炎性因子的產生，從而調節β細胞胰島素的生物合成和分泌。由于早期胰島β細胞功能的損傷是可逆的，所以當高血糖狀態下β細胞功能受損且被抑制時，IL-22表達下降，胰島素強化治療后β細胞功能得以改善，IL-22水平也逐漸上升。因此筆者在T2DM組觀察到了IL-22與FBG、HbA1c呈負相關，T2DM組和對照組中IL-22與FINS、FCP均呈正相關。

綜上所述，初診T2DM患者血清IL-22水平明顯降低，短期胰島素泵強化治療后血清IL-22水平上升，胰島β細胞功能有所恢復，提示血清IL-22水平與胰島β細胞功能受損存在相關性，可能對胰島β細胞功能受損有預測價值。但由于本研究臨床干預時間較短，未檢測T2DM組胰島素泵治療后的HbA1c水平和FINS水平，不能反映較長時間內IL-22與血糖水平及胰島β細胞功能的關系，這也是本研究的不足之處。今后筆者將延長觀察時間并擴大樣本量，對IL-22進行深入研究，為今后T2DM及其并發癥的防治提供新的臨床依據。