兒童川崎病合并冠狀動脈病變的危險因素研究進展

許 波，宋春梅

川崎病（kawasaki disease，KD），又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，于1967年由日本醫師川崎富首先報告，近年來其發病率呈上升趨勢［1］。該病主要發生在5歲以下兒童，四季均可患病，但病因及發病機制尚不明確。KD病理變化為全身性血管炎，容易合并冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL），出現冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、狹窄和閉塞，重者可發生猝死，已取代風濕熱成為兒童時期最常見的后天獲得性心臟病［2］，嚴重影響KD患兒的生存質量。雖然目前KD的治療已非常規范，但我國仍有15.9%的KD患兒可發生冠狀動脈病變，1.8%發生冠狀動脈瘤［3］，已發現多種因素可促使KD患兒冠狀動脈病變發生，因此發現KD患兒合并CAL的危險因素并及時干預是改善KD患兒預后的主要措施，現將兒童KD合并CAL危險因素研究進展綜述如下。

1 兒童KD合并CAL的危險因素

兒童KD對靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等藥物治療效果明顯，如能做到早診斷、早治療，則預后效果不錯。但因臨床不典型病例增多等原因，仍有較多KD患兒未能得到及時治療，從而導致較高的CAL發生率。KD合并CAL的大多數患兒能逐漸恢復，但仍有一些嚴重的CAL不能完全恢復，嚴重影響KD患兒的生活質量。2006年Kobayashi曾提出危險因素的評分標準，包括血鈉、天門冬氨酸基轉移酶、外周血中性粒細胞百分比、IVIG開始時間，C反應蛋白、血小板計數、年齡等因素，總分11分，評分在7分以上為高危患兒，但此評分標準經國內多家醫院驗證，認為在中國并不適用［4］。近期的研究多集中在IVIG開始使用時間、IVIG無反應型、再發KD、血小板計數和血小板活化水平、血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、年齡、外周血白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6、紅細胞分布寬度等危險因素。

2 KD患兒IVIG使用情況和CAL的關系

2.1 KD患兒IVIG開始使用時間IVIG聯用阿司匹林是治療該病的主要藥物，臨床應盡早使用，早在1984年日本學者首次應用IVIG治療KD取得很好療效，IVIG可快速抑制血管炎癥反應，縮短發熱時間［5］。研究已證實，IVIG最佳治療時間是病程10 d以內，如超過10 d，則KD并發CAL的危險明顯增加［6］，目前，臨床約有10%～25%的患兒在發病10 d才確診KD并應用IVIG等治療［7］，有研究提示這些延遲診斷治療的患兒CAL發生率可高達50%［8］。另外，IVIG治療前患兒發熱持續時間和CAL也密切相關［9］，有研究通過ROC曲線分析證實［10］，IVIG治療前患兒發熱時間超過6.5 d時，其預測CAL特異度高達91.4%，說明IVIG治療前患兒發熱時間對預測KD合并CAL有重要意義，也可以作為重要的危險因素。

2.2 KD患兒IVIG無反應型IVIG等藥物聯合治療兒童KD，會明顯降低KD患兒CAL的發生率，但仍然有10%～20%的KD患兒對IVIG治療無反應［11］，而這些患兒合并CAL的風險明顯高于IVIG治療有效者［12］，是兒童KD發生CAL的高危因素之一。目前IVIG無反應型原因尚不明確，有研究提示，肝功能異常可能是IVIG治療無反應的重要原因之一［13］，另有多項基因組相關研究發現，FCGR2A、ITPKC等多個基因及單核苷酸多態性位點與KD易感性及IVIG治療無反應明顯相關［14，15］，LEFTY1、NFKB1是KD合并CAL的相關基因［9，16］，KD患兒IVIG治療無反應相關基因BMPRIA、NFKB1的突變可能與IVIG治療無反應患兒發生CAL高度相關。

3 再發KD

再發KD指初次發病治愈后再次發病者，兒童KD再發率因國家和地區不同而異，日本、美國、韓國該病的再發率分別為2%～4%、1.7%和3.83%［17-19］，吳佳慧等［20］報道我國的再發率為1.66%，目前認為再發KD患兒更易發生CAL［20］。再發的原因目前尚不明確，有研究發現EB病毒、支原體感染可能和KD再發有關［21，22］，研究認為，再發患兒的血管炎癥反應要明顯高于初發患兒，從而加重了原有血管壁的損傷最終導致CAL。

4 血小板計數和血小板活化水平

KD為全身性小血管炎，血小板在全身血管炎性疾病中作用明顯，血小板聚集在兒童KD冠狀動脈血栓形成中起重要作用。研究發現［25，26］，合并CAL的KD患兒血小板計數明顯高于未并發CAL者，一般情況下，KD患兒血小板計數從發病的第1周開始逐漸升高，在發病的第2～3周達到高峰，以后逐漸下降，并存在血小板活化水平增強，而血小板活化水平與心血管損傷及死亡率密切相關，血小板活化水平的增高可能參與了KD患兒冠狀動脈損傷［27］。另外，有1%～2%的KD患兒發病后血小板下降，并且提示血小板下降者容易發生冠狀動脈瘤［25］，臨床要引起足夠重視，避免誤診。

5 血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）

NT-proBNP是一種由心室肌細胞合成和分泌的神經內分泌激素，因能反映心室壁張力和心肌炎癥而主要用于評價心功能，近年來發現其與兒童KD合并CAL密切相關，研究發現［23，24］，NT-proBNP在KD發病早期即可升高，當其明顯升高時KD合并CAL的數量也明顯增多，并被作為早期預測KD患兒合并CAL的敏感指標。

6 其他

除了以上指標，有些因素比如年齡、外周血白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6、紅細胞分布寬度等也被列入兒童KD合并CAL的危險因素，研究發現［28-30］，在KD合并CAL的患兒中外周血白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6、紅細胞分布寬度水平明顯高于未并發CAL者，而且在年齡<3歲者更為明顯，因此臨床醫師對以上危險因素也要注意觀察分析，高度重視。

綜上所述，IVIG開始使用時間、IVIG無反應型、再發KD、血小板計數和血小板活化水平、NTproBNP、年齡、外周血白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6、紅細胞分布寬度等是兒童KD合并CAL的常見危險因素，臨床醫師要注意觀察以上指標的動態變化，綜合診斷，早期治療，以減少KD患兒CAL的發生。