清熱解毒類中藥口服液治療手足口病的網狀Meta分析?

于 瑩，張 功，韓 濤，黃海量

(1. 山東中醫藥大學中醫學院，濟南 250355； 2. 山東中醫藥大學康復醫學院，濟南 250355)

?基金項目：山東中醫藥大學首批科研創新優秀團隊項目(220316)- 經方治療重大疾病作用機理與療效評價創新團隊；2016年度山東省重點研發計劃(重點關鍵技術及重點產業關鍵技術)(2016CYJS08A01-6)- 經方半夏瀉心湯防治胃癌前病變的精準化方證臨床診療標準體系構建；山東省2017～2018年度中醫藥科技發展計劃項目(2017-018)-針藥結合治療卒中后抑郁優勢治法篩選及組方選穴規律研究；山東省2015～2016年度中醫藥科技發展計劃項目(2015-030)-山東省名中醫專家劉昭純教授養生與康復學術思想整理研究；山東省名老中醫藥專家劉昭純傳承工作室建設項目(魯衛中發展字〔2018〕1號)；2018年度山東省高等學校科研發展計劃項目(J18KB130)-抗抑郁中藥新處方的組方優化方法體系研究——以香蒲解郁方為例

作者簡介：于 瑩(1991-)，女，山東濟南人，在讀博士研究生，從事方劑臨床應用及療效客觀化研究。

△通訊作者：黃海量(1975-)，男，山東滕州人，教授，碩士研究生導師，從事方劑臨床應用及療效客觀化、中西醫康復療法臨床療效評價研究，Tel：0531-89628839, E-mail:huanghl_yh@163.com。

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒科常見傳染病，臨床主要以持續性發熱、手足皮疹、口腔皰疹、潰瘍等為特征性表現。本病多發于學齡前兒童，患者免疫系統發育尚不完善，病情進展迅速,少數患者還會發生神經源性肺水腫、腦膜炎、心肌炎等嚴重并發癥甚至引發死亡，因此有效提高治愈率、縮短病程、防止病情惡化成為研究的重心[1-2]。目前西醫采用廣譜抗病毒類藥物治療，雖能有效抑制病毒復制與細菌繁殖，但會導致患者白細胞減少、嚴重溶血性貧血及發生耐藥性等，使其臨床應用受到極大限制。

近年來諸多臨床實踐皆已證實，中藥口服液能有效發揮抗病毒與提高機體免疫力作用。目前國內外主要針對中藥口服液治療手足口病所開展的兩兩對比臨床療效研究中，尚未有針對同一臨床試驗同時多個比較中藥口服液療效者。因此本研究旨在運用網狀Meta分析方法，整合直接與間接比較關系的臨床相關證據，對治療該病相同證據體的不同中藥口服液匯總后進行定量化綜合統計分析并排序，進而探索出不同中藥口服液之間療效與安全性的優劣，得出最佳治療方案，從而為臨床優化選藥提供參考價值與循證醫學證據[3-5]。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索包括CNKI、CBM、WAN FANG Data、VIP、The Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of science等數據庫，設定年限自建庫至2019年1月。中文檢索詞主要為口服液、手足口、利巴韋林、隨機對照等，不同數據庫則選擇相應的自由詞、主題詞組合；英文檢索詞為oral liquid, Ribavirin, Hand-foot-and-mouth disease, Randomized controlled trials。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，不限文種與盲法。

1.2.2 研究對象 確診患者年齡、性別、種族不限，所有病例必須明確符合我國衛生部印發的《手足口病診療指南(2010)版》中對手足口病的診斷標準[6-7]。

1.2.3 干預措施 具有明確診斷標準、療效判定標準且基線治療相一致的情況下，試驗組采用中藥口服液，對照組選用利巴韋林或口服液任意一種。

1.2.4 結局指標 有效率；口腔潰瘍愈合時間；手足皮疹消退時間；退熱時間；不良反應。

1.3 排除標準

非隨機對照、病例報道、綜述性文獻；動物實驗；重復發表文獻；診斷不明確或合并疾病文獻；療效判定標準不明確、基線治療不一致、聯合用藥或非藥物治療而最終影響治療因果關系的判讀文獻；數據不明確或無法提取的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

采用EndNoteX8軟件查找重復題錄信息，合并不同文獻檢索結果建立信息數據庫并下載全文。再由2位研究者獨立進行，按照預先制定好的表格提取數據，采取交叉核對并審核。數據提取內容包括文獻作者、年份、研究題目，研究中病例數、年齡、干預措施、療程、結局指標，文獻設計類型及質量評價信息。

1.5 質量評價

根據《Cochrane系統評價手冊》所推薦的質量評價工具[8]，對所納入研究的方法學質量進行評價。評價指標包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告、脫落病例數、隨訪和其他偏倚。每個項目分為高、低、不明確風險，將納入研究對以上方面的描述進行判讀并進行質量評價。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行文獻質量與偏倚風險評估，網狀Meta分析采用R3.3.1軟件進行直接與間接結果比較及95%CI計算，R語言編程啟動NETMETA程序，通過相關指令調用貝葉斯MCMC算法對隨機效應模型數據結果實現網狀Meta分析。采用比值比(Odd Ratio,OR)作為有效率及相關癥狀愈合時間及不良反應的統計量，各效應量之間則以95%CI可信區間(Confidence Intervals, 95%CI)來表示。基于網狀Meta概率排序中，有效率P值越大越好，手足部皮疹消退時間、退熱時間、口腔潰瘍痊愈時間以及不良反應方面P值越小越好[9-11]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢索文獻282篇，排除綜述、理論報道、臨床經驗等文獻121篇，進一步閱讀全文排除非隨機研究、實驗及重復發表文獻共124篇，再進一步篩選排除數據缺失文獻11篇，最終共納入26項研究[12-37]。

2.2 納入研究基本特征與質量評價

圖1、2示，26項RCT均為雙臂試驗共計3925例，其中試驗組2045例，對照組1880例。26項研究均采用隨機數字表法進行分組，所有研究的數據無缺失，26項研究均未提及受試者盲法使用情況，不清楚隨機分配隱藏方案，未提及分配隱藏、選擇性報告及其他偏倚情況。

注：臨床總有效率;主要臨床癥狀及體征消失時間比較；口腔潰瘍愈合時間;手足等部位皮疹消退時間；退熱時間;不良反應；NR：不清楚圖1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評價(綠色:低風險；黃色:不清楚;紅色:高風險)

2.3 網狀meta分析

2.3.1 有效率 圖3表2示，26項研究報道有效率分析，涉及7種清熱解毒類中藥口服液，各干預措施的有效率關系網絡，圖中點與點間連線說明此對應的2種干預措施間有直接比較關系。無連線表明，研究間無直接比較關系，可采用間接比較關系進網狀關聯分析，線條越寬則表示2個干預措施對比研究頻率越多。利巴韋林與馥感啉比較(OR=0.90,95%CI[0.82,0.98])；與黃梔花比較(OR=0.89,95%CI[0.83,0.96])；與藍芩比較(OR=0.88, 95%CI[0.76,1.02])；與抗病毒比較(OR=0.91,95%CI[0.83,1.01])；與黃芩比較(OR=0.97,95%CI[0.84,1.13])；與蒲地藍比較(OR=0.84,95%CI[0.72,0.89])；與雙黃連比較(OR=1.00, 95%CI[0.87,1.15])；藍芩與雙黃連比較(OR=0.88, 95%CI[0.79,0.98])；蒲地藍與雙黃連比較(OR=0.83,95%CI[0.72,0.96])。其余交叉比較，結果均無統計學意義。

概率排序：蒲地藍(P=0.92)>藍芩(P=0.68)>黃梔花(P=0.65)>馥感啉(P=0.61)>抗病毒(P=0.52)>黃芩(P=0.28)>雙黃連(P=0.16)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖3 有效率網狀關系圖

2.3.2 手足皮疹消退時間 圖4表2示，17項研究報告手足部皮疹消退時間情況，涉及7種中藥口服液總計2262例患者。網狀分析利巴韋林與抗病毒比較(OR=3.50，95%CI[1.64,5.35])；與蒲地藍比較(OR=1.75，95%CI[1.14,2.37])；雙黃連與馥感啉比較(OR=2.76，95%CI[2.99,3.53])；與黃梔花比較(OR=2.27，95%CI[2.69,3.84])；與藍芩比較(OR=1.43，95%CI[2.26,3.60])；與抗病毒比較(OR=3.34，95%CI[3.53,3.81])；與黃芩比較(OR=3.73，95%CI[2.86,3.60])；與蒲地藍比較(OR=3.60，95%CI[2.33,3.86])；其余交叉比較，結果均無統計學意義。概率排序：抗病毒(P=0.03)>馥感啉(P=0.27)>蒲地藍(P=0.32)>黃梔花(P=0.41)>黃芩(P=0.54)>藍芩(P=0.61)>雙黃連口服液(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖4 手足部位皮疹消退時間網狀關系圖

2.3.3 退熱時間 圖5表2示，16項研究報道退熱時間，涉及7種中藥口服液，總計2086例患者，網狀分析雙黃連與馥感啉比較(OR=1.07，95%CI[1.88,2.26])；與黃梔花比較(OR=2.28，95%CI[1.27,2.28])；與藍芩比較(OR=2.82，95%CI[1.25,2.39])；與抗病毒比較(OR=2.70，95%CI[1.50,2.90])；與黃芩比較(OR=2.48，95%CI[1.24,2.72])；與蒲地藍比較(OR=2.20，95%CI[1.54,2.85])；雙黃連與利巴韋林比較(OR=-1.90，95%CI[-2.63,-1.17])，其余交叉比較，結果均無統計學意義。

概率排序：抗病毒(P=0.16)>黃梔花(P=0.29)>蒲地藍(P=0.32)>馥感啉(P=0.36)>藍芩(P=0.46)>黃芩(P=0.58)>雙黃連(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖5 退熱時間的網狀關系圖

2.3.4 口腔潰瘍痊愈時間 圖6表2示，7項研究報道口腔潰瘍痊愈時間，涉及5種中藥口服液總計1133例患者。網狀分析利巴韋林與馥感啉比較(OR=1.60，95%CI[0.55,2.64])；與抗病毒比較(OR=1.70，95%CI[0.69,2.70])；與蒲地藍比較(OR=1.52，95%CI[0.91,2.13])，其余交叉比較差異無統計學意義。概率排序：抗病毒(P=0.26)>馥感啉(P=0.30)>蒲地藍(P=0.35)>藍芩(P=0.47)>黃梔花(P=0.61)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖6 口腔潰瘍痊愈時間網狀關系

2.3.5 不良反應 圖7表2示，5項研究報道不良反應，涉及5種中藥口服液總計812例患者。網狀分析蒲地藍與利巴韋林比較(OR=11.00，95%CI[1.46,8.75])，其余交叉比較，結果均無統計學意義。概率排序：蒲地藍(P=0.19)>馥感啉(P=0.20)>黃芩(P=0.45)>抗病毒(P=0.59)>藍芩(P=0.71)。

表2 網狀Meta分析結果

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖7 不良反應網狀關系圖

3 討論

手足口病屬于中醫學溫病時疫范疇，該病多屬濕熱實證，小兒自身臟腑嬌嫩、肺常不足、衛外機能不固，因此極易受邪而發肺衛癥狀；脾常不足多見體內濕熱阻滯中焦，加上外受時行疫毒的侵襲，內外搏結而見發熱、手足受邪而發皰疹，口舌受邪而發潰瘍，中醫多采用清熱解毒類復方口服液制劑給予治療，不僅能有效促進草藥間相互配伍發揮出消炎抗菌、鎮痛退熱作用以治標，同時兼顧提高機體自身IgE、IgM水平，進而調節免疫功能，促使機體自身抗體的合成以治本，標本兼顧使疫毒之邪得以治愈。劑型方面，口服液不僅能避免草藥煎煮所帶來的諸多不便，同時利用蔗糖輔料調整口感，使其在臨床中極易被患兒接受，進而有效促進治愈率，縮短病程，提高安全性與治病依從性[38]。

本研究旨在對7種中藥口服液治療手足口病的臨床療效與安全性進行網狀Meta分析與概率排序。結果顯示，有效率方面蒲地藍口服液療效最佳，其次為藍芩與黃梔花口服液；通過此3種中藥口服液制劑的組方可以發現，方中皆含有黃芩、梔子、板藍根，所含黃芩苷、梔子苷、靛忒、β-谷甾醇等藥物成分皆具有清熱瀉火、疏風透邪、涼血解毒功效。現代藥理學研究也證實，該成分對多種病毒及致病菌均有明顯抑制作用，同時還能降低由細菌內毒素所引起的體溫峰值及時阻斷腸道病毒感染所引起的炎癥發展，極大程度地發揮中藥復方多途徑、多成分、多機制、多靶點的臨床優勢。蒲地藍口服液還應用抗病毒草藥蒲公英與苦地丁，該草藥所含的甾醇、豆甾醇及香豆素等有效成分同樣具有良好的抗病毒作用，且目前臨床實驗研究皆已證實蒲地藍口服液對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等具有較好的抗菌效果，同時還能激發機體自身產生抗體以對抗外邪，有效滅活多種細菌、病毒原，抑制多種致病菌的復制與繁殖[39]。

在手足皮疹消退、口腔潰瘍愈合及退熱時間方面，抗病毒口服液可有效縮短臨床癥狀與體征痊愈時間。抗病毒口服液按照藥物配方可分為清熱涼血解毒、除濕活血開竅藥配以滋陰清熱降火、和中行氣止嘔藥，此配伍應用不僅能快速消退患兒的臨床癥狀，同時還能降低內毒素對機體神經、呼吸、消化等系統的損傷[40]；對低齡患兒應用口服制劑，不僅劑型性質穩定、簡便易行、安全可靠、價格低廉，而且作用于患兒有吸收快、病程短、療效高等諸多優勢。

不良反應方面，僅3項研究報道5例試驗組患者出現輕微胃腸道不良反應(腹痛、惡心)，且上述不良反應經過對癥治療或停藥后皆可自行緩解。因所納入的樣本量偏低，較難得出可靠結果，但研究仍顯示出蒲地藍口服液安全性最高，不良反應明顯低于西藥。

綜上所述，通過對多種口服液進行網狀Meta分析，可為臨床合理優化選方用藥提供可靠的循證醫學證據。本文結果顯示，蒲地藍口服液臨床有效率最高、安全性最好，與利巴韋林比較具有明顯的臨床優勢，其降低手足皮疹、口腔潰瘍愈合、退熱時間等則以抗病毒口服液為優先選擇用藥。本研究廣泛收集此領域的相關文獻，通過對文獻梳理與相關數據的統計分析，得出的結果對臨床醫師優化選擇清熱解毒類口服液具有一定的參考價值，但所納入的研究數目相對偏少，納入的文獻質量偏低。建議研究人員在今后的原始試驗設計中，能夠最大程度地降低偏倚風險，為評價結果有效指導臨床選方用藥提供可靠依據。