基于吉西他濱聯合順鉑化療方案分析參一膠囊對晚期非小細胞肺癌患者的療效?

張 燕，廖大忠，劉成鳳，溫 婷

(西南醫科大學附屬中醫醫院，四川 瀘州 646000)

非小細胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)約占所有肺癌的80%，多數患者發現時已處于晚期，患者5年生存率較低[1-2]。目前，含鉑雙聯方案化療為晚期NSCLC患者治療的一線標準，其可在短期內有效緩解疾病進展，但毒副作用較強，多數患者在化療3～4個月后仍會出現病情惡化[3-4]，因此尋找有效藥物提高化療效果已成為臨床急需解決的問題。有學者發現[5]，參一膠囊聯合化療可提高晚期NSCLC患者的平均生存時間，且安全性較好，但其具體作用機制仍未闡明。因此，本研究進一步分析參一膠囊聯合吉西他濱聯合順鉑(gemcitabine plus cisplatin，GP)化療對晚期NSCLC患者免疫功能、炎癥狀態、外周血象的影響，以期更全面闡述參一膠囊的抗腫瘤機制，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

表1示，選擇2016年10月至2018年10月在我院就診的80例晚期NSCLC患者為研究對象，采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組各40例。2組患者在性別、年齡、病理類型、腫瘤分期(tumor node metastasis,TNM)方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會批準(批準號LW-2020007)，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入和排除標準

納入標準：經病理組織學或細胞學檢查確診為晚期NSCLC，且為首次治療的患者[2]；預計生存期超過6個月；卡氏體力狀態(karnofsky performance status, KPS)評分大于70分。排除標準：妊娠期或哺乳期女性；合并心、肝、腎等重要器官以及血液系統功能障礙者；存在胸腔積液或出現腦轉移者；對本研究所用藥物過敏或無法耐受者；無法配合完成本研究者。

1.3 方法

對照組采用吉西他濱聯合順鉑(GP方案)進行化療。第1 天和第8 天使用吉西他濱(齊魯制藥海南有限公司生產，規格0.2 g/支，產品批號H20113285)靜脈滴注(1000 mg/m2，30 min)；第1～3 天使用順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司生產，規格20 mg/支，產品批號H20010743)靜脈滴注(25 mg/d·m2)，1個周期為21 d。觀察組在對照組基礎上聯合參一膠囊(吉林亞泰制藥股份有限公司生產，規格10 mg/粒，產品批號20150404。成分：人參皂苷Rg3)口服治療，20 mg/次，每天2 次，于化療第1個周期開始連續服用8周，化療2個周期后進行療效評價。治療期間2組患者均進行常規預防性治療，包括護心、護胃、護肝、止吐等。

1.4 療效評價

采用實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)[7]對2組患者進行療效評價，將臨床療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)4個等級。CR為靶病灶全部消失；PR為靶病灶最長直徑之和較基線水平減少≥30%；SD為靶病灶最長直徑之和增加<20%或降低<30%；PD為靶病灶最長直徑之和增加≥30%或發現新病灶。總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗室檢測 分別于治療前后抽取所有患者清晨空腹狀態下外周血2管各5 ml，用于檢測患者免疫功能指標和炎癥因子水平。免疫功能指標采用FACSort流式細胞儀(美國BD公司)檢測患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。炎癥因子采用外周血離心后收集血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA，試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司)檢測患者血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)-6及IL-10水平。

1.5.2 外周血象異常發生情況 治療后觀察患者是否出現血紅蛋白、白細胞及血小板下降等情況，外周血象異常程度參照世界衛生組織(world health organization，WHO)抗癌藥物急性及亞急性毒物反應分度標準，分為0～IV級，級數越高表示外周血象異常越嚴重。外周血象異常發生率=外周血象異常發生例數/總例數×100%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

表2示，觀察組有效率、疾病控制率分別為47.5%、82.5%，對照組分別為17.5%、57.5%，觀察組有效率、疾病控制率均明顯高于對照組(P<0.05)。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者免疫功能指標水平比較

表3示，2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組患者CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值均明顯低于治療前(P<0.05)，但觀察組CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值明顯高于對照組(P<0.05)。

表3 2組免疫功能指標水平比較

2.3 2組患者炎癥因子水平比較

表4示，治療前2組患者TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組(P<0.05)，IL-10水平明顯高于對照組(P<0.05)。

表4 2組患者炎癥因子水平比較

2.4 2組患者外周血象異常發生率比較

表5示，觀察組外周血象異常分級主要集中于0、I級，II、III級的發生率較低，且無患者發生IV級外周血象異常；而對照組外周血象異常分級主要集中于I～III級，且有患者發生IV級外周血象異常，2組患者白細胞、血小板、血紅蛋白下降發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 2組患者外周血象異常發生率比較

3 討論

70%以上的NSCLC患者確診時已處于局部晚期或晚期，5年生存率僅為8%左右[8]。有證據表明[9-10]，一線化療在晚期NSCLC患者的無進展生存期和存活率中無明顯優勢。多項研究顯示[11-12]，抗血管生成藥如貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素與化療聯合使用在NSCLC的維持治療中具有一定療效，可延長患者無進展生存期，但其價格昂貴存在外周血象異常情況，目前仍無法廣泛應用于臨床。參一膠囊為我國自主研發的Ι類中藥抗癌新藥，同樣具有抗腫瘤作用。以往研究證實[13]，參一膠囊聯合化療可抑制胃腸道惡性腫瘤的遷移和侵襲，提高患者生存質量，且不增加化療的毒副反應。究其原因，該藥物可抑制腫瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞的營養供應，從而使腫瘤新生血管退化，最終致使腫瘤細胞呈現空洞性壞死。

在本研究中，參一膠囊聯合化療在晚期NSCLC患者治療中的有效率、疾病控制率均明顯高于單純化療，這與夏紅霞等研究結果相似[14]，說明參一膠囊可有效控制腫瘤生長。參一膠囊中的主要成分為人參皂苷Rg3，其活性較高，具有調和陰陽、培元固本、舒胃健脾、益氣活血之功效[15]。在基礎研究中，許霞輝等學者[16]發現，人參皂苷Rg3可抑制細胞外信號激酶通路(Ras/Raf/MEK/ERK級聯通路)的激活，從而抑制血管生成，阻止小鼠肺癌生長。在近期動物研究中，黃捷等學者指出[17]人參皂苷Rg3可通過調節膽囊癌細胞內質網應激PERK通路，在人膽囊癌裸鼠移植瘤生長中發揮抑制作用。另有研究報道[18]，人參皂苷Rg3可促進促凋亡因子Bax、Bid和Cyto-c蛋白的表達，并下調抗凋亡因子Bcl-2蛋白表達，從而誘導人肺癌細胞凋亡。本研究總結參一膠囊的抗腫瘤機制主要是抑制腫瘤細胞的生成和擴增，加速腫瘤細胞的死亡，減少腫瘤血管的生成，阻止腫瘤細胞的遷移和侵襲，改善腫瘤的多藥耐藥性，調節腫瘤相關信號傳導通路基因和蛋白的表達，提高患者免疫功能，與化療藥物聯合應用時可增強抗腫瘤作用，并提高化療藥物的敏感性[19-22]。

在治療過程中，晚期NSCLC患者在化療后會出現一系列外周血象異常情況，表現為白細胞、血小板、血紅蛋白水平下降，導致患者免疫功能降低[23-24]。在免疫系統中，CD3+為成熟T細胞，CD4+為輔助T淋巴細胞，可分泌細胞因子，誘導和調節機體免疫反應，而CD8+反映抑制性T細胞功能[25]。以往研究表明[26]，T淋巴細胞亞群CD4+存在多個表型，分別具有抗腫瘤或抑制免疫反應的作用，但其作為輔助細胞可產生CD8+T細胞共刺激分子，兩者協同調節機體免疫反應。在正常情況下，CD4+/CD8+水平處于平衡水平，但晚期NSCLC患者化療后T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均明顯下降[27]。在相關研究中，韓嘉晟等學者[28]將CD4+/CD8+比值用于反映肺癌患者的免疫狀態，發現患者圍術期CD4+/CD8+比值低于健康水平，表明患者免疫功能受損。可見，CD4+/CD8+比值可用來反映機體免疫功能，比值升高說明機體免疫功能增強，比值降低說明機體免疫功能減弱。在本研究中，聯合使用參一膠囊治療后，患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值雖呈下降趨勢，但觀察組患者的CD4+/CD8+值明顯高于單純化療，說明參一膠囊可明顯提高晚期NSCLC患者的免疫功能。李琳[29]發現，參一膠囊可升高胰腺癌患者CD3+、CD4+水平，這對于進一步明確參一膠囊在改善惡性腫瘤患者免疫功能具有積極意義。究其原因，一方面人參皂苷Rg3可誘導腫瘤細胞凋亡，同時促進鈣網蛋白表達，從而增強樹突狀細胞識別、吞噬腫瘤細胞的功能[30]。另一方面人參皂苷Rg3還可抑制程序性死亡因子配體1(PD-L1)表達，從而恢復T淋巴細胞對腫瘤細胞的毒性作用，增強機體免疫功能[31]。

多項研究認為[32-33]，慢性炎癥可參與腫瘤形成、侵襲、轉移、惡變等多個生理過程。在相關指標中，TNF-α、IL-6、IL-10可用于反映機體炎癥狀態。Shang G S等認為[34]，TNF-α、IL-6水平的紊亂與肺癌轉移有關，而IL-10是一種具有抗炎作用的細胞因子，其與促炎因子之間的平衡關系決定了機體炎癥狀態。本研究發現，經參一膠囊聯合化療治療后，觀察組患者的TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，而IL-10水平明顯高于對照組，由此可推測參一膠囊的抗腫瘤機制與其抗炎功效密切相關。樓雨蛟等[35]發現，人參皂苷可通過下調機體內IL-6的表達來抑制前列腺癌病情進展。趙燕[36]發現，人參皂苷Rg3可調節鼻咽癌患者IL-2、IL-4、IL-6、γ-干擾素等細胞因子的表達，從而增強放療效果。以上研究均提示，參一膠囊可調節機體促炎和抗炎因子水平平衡。除此之外本研究還發現，聯合參一膠囊治療后患者外周血象異常情況明顯緩解，這與劉陽等[37]的研究結果相似，說明參一膠囊療效可靠，安全性較高。簡而言之，參一膠囊抗腫瘤機制主要表現為抑制腫瘤細胞血管生成、增殖和轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，并阻礙腫瘤信號傳導相關基因的表達等。同時該中醫藥還具有提高機體免疫，調節炎癥因子水平，改善機體炎癥反應的作用。

綜上所述，參一膠囊聯合GP化療對晚期NSCLC患者具有較好的療效，該聯合療法不僅能提高患者免疫功能，改善機體炎癥狀態，還可緩解外周血象異常，具有較好的安全性。