膽堿能系統對膿毒癥炎癥與免疫調控機制的研究進展

張勝凱，李紅兵，張程 ，張巍

膿毒癥急性期具有極高的死亡率和致殘率［1］。研究表明，膿毒癥早期天然免疫亢進誘導的炎癥風暴［2］、晚期慢性炎癥狀態、免疫調控障礙及天然免疫功能受抑制等［3-4］是導致患者生存率降低和生活質量低下的重要機制，因此，調控炎癥和免疫紊亂成為膿毒癥的關鍵治療策略。

眾所周知，機體通過自主神經支配及調節并激活中性粒細胞、淋巴細胞等免疫細胞以適應機體免疫［5］。神經系統主要通過兩種機制調節膿毒癥的炎癥反應［6-7］，一種機制是通過神經-內分泌系統調控炎癥反應，即通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸調控糖皮質激素的釋放，從而抑制免疫功能；另外一種機制是通過膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）調控炎癥反應［8］，即由迷走神經介導的神經系統和免疫系統之間快速而特定的炎癥調控方式，涉及外周迷走神經感知炎癥信號、延髓內臟帶（medullary visceral zone，MVZ）的信息整合及傳出迷走神經對免疫細胞的調控。研究表明，CAP能實時、動態地調控膿毒癥的炎癥狀態，有效防止組織損傷和感染［9-11］；此外，CAP還與HPA軸共同維持人體的炎癥與免疫平衡，其是近年來膿毒癥神經調控的研究熱點。

膽堿能系統通過釋放乙酰膽堿并作用于α7-煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）和毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1（muscarinic acetylcholine receptors M-AchRM1），進而完成對炎癥及免疫的有效調控。研究表明，M-AchRM1的變構激動劑TBPB和α7-nAChRs激動劑GTS-21均能降低膿毒癥小鼠血液中的促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6水平及其死亡率［12］。膿毒癥可誘導神經炎癥，而神經炎癥又可影響中樞結構及功能，這可能是膿毒癥早期炎癥風暴與晚期免疫麻痹的重要機制之一。……