基于網絡藥理學的復方新天泰1 號防治阿爾茨海默病作用機制

梁少瑜 曾永長 *姜倩倩吳俊洪吳正治

(1.深圳市老年醫學研究所,廣東 深圳 518020;2.深圳大學第一附屬醫院,廣東 深圳 518035)

新天泰1 號是基于老年性癡呆 (阿爾茨海默病,Alzheimer disease,AD) “肝郁化火,痰濁阻竅” 中醫病理假說,結合多年臨床研究研制的醫院制劑,全方以人參補五臟、安精神、開心益智,黃連瀉火燥濕、鎮肝去熱毒、安心定躁,為君；輔以吳茱萸開郁化滯、溫中下氣、開腠理,姜黃理氣散結、消瘀下氣,肉蓯蓉益髓延年、冰片通諸竅、散郁火,全方共湊清肝解郁、除痰化瘀、開竅益智之功。

現代藥理研究顯示新天泰1 號通過拮抗β-AP 神經毒性、抗氧化、抗凋亡、保護神經元、增強膽堿能活性和海馬突觸可塑性等多種途徑干預阿爾茨海默病的病理進程[1-3],但其活性成分如何協同整合影響疾病網絡尚未清楚。

網絡藥理學融合多向藥理學和系統生物學的思想,將藥物作用網絡與生物學網絡相整合,分析藥物在網絡中與節點或網絡模塊的關系,特別適宜于反映及闡釋中藥的多成分-多靶點作用關系。本研究擬采用網絡藥理學方法,系統性分析新天泰1 號抗阿爾茨海默病“成分-靶點-通路”的復雜關系,為醫院制劑新天泰1 號的臨床應用及進一步開發提供參考。

1 方法

1.1 新天泰1 號化學成分數據庫的構建 以新天泰1 號中6 味中藥(人參、黃連、吳茱萸、姜黃、肉蓯蓉、冰片)為關鍵詞,檢索Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP,http://ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php)、Traditional Chinese Medicine Database @ Taiwan (http://tcm.cmu.edu.tw/zh-tw/index.php)、Traditional Chinese Medicine Integrated Database (TCMID,http://www.megabionet.org/tcmid/)及 Chemistry Database (http://www.organchem.csdb.cn/),結合文獻檢索獲取新天泰1 號化學成分信息。遵循藥物活性成分篩選條件,優選口服生物利用度(Oral Bioavailability,OB) OB≥30%,類藥性(Drug-Like,DL) DL≥0.18 的成分為候選活性成分。通過文獻挖掘補充不在篩選范圍內,但已有研究證明具有抗老年癡呆作用的活性成分。另根據糖苷酶水解規則,含糖基的化合物在體內可能被去掉糖基,為增加活性分子的準確度避免因糖基水解代謝而造成活性化合物的流失,去糖苷配基的化合物也將納入新天泰1 號的分子數據庫并命名為“化合物_ qt”。

1.2 新天泰1 號候選靶點及抗阿爾茨海默病潛在靶點預測 通過TCMSP、Search Tool for Interactions of Chemicals(STITCH,http://stitch3.embl.de/,篩選標準:score ＞0.8)、Comparative Toxicogenomics Database (CTD,http://ctdbase.org/) 檢索,相互補充,獲得候選活性成分對應的靶點。將候選靶蛋白輸入Uniprot Database (https://www.uniprot.org/),篩選屬于人源性靶點,通過TTD、TCMSP、CTD 獲得與疾病 “Alzheimer disease、Cognitivedisorders、Dementia、Neurodegenerative disease、Nerve Degeneration”相對應的靶蛋白為抗阿爾茨海默病潛在靶點。

1.3 新天泰1 號抗阿爾茨海默病潛在活性靶點的器官定位分析 將新天泰1 號抗阿爾茨海默病潛在靶點輸入BioGPS(http://biogps.org/) 進行組織器官特異性歸屬分析,以Z-score ＞5 為篩選條件,認為該靶點mRNA 高表達于此組織器官。

1.4 新天泰1 號候選成分-候選靶點（candidate Compoundscandidate Targets,cC-cT)、抗阿爾茨海默病潛在成分-潛在靶點(potential Compounds-potential Targets,pC-pT)、潛在靶點-器官定位(potential Targets-Organ Location,pT-O) 網絡的構建 采用Cytoscape 3.7.1 軟件,分別將新天泰1 號的候選活性成分和候選靶點,抗阿爾茨海默病潛在活性成分和潛在靶點,抗阿爾茨海默病潛在靶點和器官歸屬導入軟件構建其cC-cT 網絡,pC-pT 網絡和pT-O 網絡,通過插件Network analyzer 分析網絡特征,通過網絡拓撲參數(節點的度) 分析,系統闡釋成分與靶點的相互關系。

1.5 抗阿爾茨海默病潛在靶點的KEGG 通路富集 采用DAVID 6.8 在線數據庫(https://david.ncifcrf.gov/) 對潛在靶點進行KEGG 通路富集分析。以P＜0.001 為條件進行篩選,獲得新天泰1 號抗阿爾茨海默病的可能藥理作用通路。

2 結果

2.1 新天泰1 號候選成分的篩選 通過相關數據庫及文獻檢索,合并藥味間共有成分,建立了包括549 個化合物在內的新天泰1 號化學成分數據庫,其中人參199 個、黃連48 個、吳茱萸177 個、姜黃53 個、肉蓯蓉79 個、冰片35個。滿足“OB≥30% 且DL≥0.18” 條件的候選化學成分共81 個:黃連11 個,吳茱萸27 個,人參27 個,姜黃2個,肉蓯蓉3 個,冰片3 個,吳茱萸/黃連2 個,人參/肉蓯蓉2 個,人參/姜黃1 個,吳茱萸/黃連/肉蓯蓉1 個,人參/吳茱萸/肉蓯蓉1 個,結果見表1。

值得注意的是,人參中20 (S) -原人參三醇(OB=20.13,DL=0.78),20 (R) -原人參三醇 (OB=20.13,DL=0.78),人參皂苷Rf (OB=17.74,DL=0.24),人參皂苷Rg1 (OB=10.04,DL=0.28),人參皂苷Rb1 (OB=6.24,DL=0.04),人參皂苷Rd (OB=5.5,DL=0.09),人參皂苷Re (OB=4.27,DL=0.12)；吳茱萸中檸檬苦素(OB=21.3,DL=0.57)；黃連中藥根堿 (OB=19.65,DL=0.59),非洲防己堿(OB=26.94,DL=0.59)；姜黃中α-姜黃烯(OB=4.68,DL=0.06),去甲氧基姜黃素(OB=4.37,DL=0.33),二氫姜黃素(OB=5.91,DL=0.41),姜黃素(OB=4.37,DL=0.41),雙去甲氧基姜黃素(OB=3.55,DL=0.26)；肉蓯蓉中松果菊苷 (OB=3.14,DL=0.38),松果菊苷_ 去糖苷配基(OB=2.94,DL=0.62),毛蕊花糖苷(OB=2.94,DL=0.62),毛蕊花糖苷去糖苷配基(OB=1.56,DL=0.68),京尼平苷酸(OB=19.59,DL=0.41),盡管它們的OB、DL 值較低,考慮到現有文獻報道其抗阿爾茨海默病活性,課題組仍然保留上述20 個成分做進一步的靶點預測以確保試驗的周全性和準確性。

2.2 新天泰1 號候選靶點及抗AD 潛在靶點的獲得 新天泰1 號101 種候選成分中90 種成分在數據庫中匹配到188個靶點,11 種候選成分 (GI058,GI038,GI066,GI068,GI071,CO021,BO003,GI001,EV096,EV051,CI064) 未匹配到相關靶點。188 個候選靶點中與疾病“Alzheimer disease、Cognitive disorders、Dementia、Neurodegenerative disease、Nerve Degeneration” 相對應的潛在靶點共68 個。

2.3 新天泰1 號cC-cT，pC-pT，pT-O 網絡構建 將新天泰1 號的候選化合物和候選靶點的相互作用關系導入Cytoscape 進行網絡構建,得新天泰1 號候選“cC-cT” 網絡,見圖1。網絡中共278 個節點(包括90 個候選成分和188個候選靶點) 和1 436 條邊。該網絡的avg.Number of neighbors (平均相鄰節點數) 為10.324,說明每個節點平均與10.324 個節點相互作用,即平均一個分子與十多個靶蛋白相互作用,同時也存在十多個不同分子共同作用于同一個蛋白的現象。充分體現了新天泰1 號多成分、多靶點的復雜網絡特征。節點的 “度 (Degree) ” 的分析,Degree 越大,表示該節點與其他節點相互作用越廣泛,在網絡中起中心樞紐的作用。cC-cT 網絡中Degree 最高的20個候選成分分為EV/CO/CI1 (槲皮素)、GI033 (山柰酚)、GI/EV/CI1 (β-谷甾醇)、CO009 ((R) -氫化小檗堿)、GI/CU3 (豆甾醇)、GI015 (原阿片堿)、EV008 (吳茱萸酰胺甲)、EV047 (異鼠李素)、CO027 (非洲防己堿)、EV007 (吳茱萸堿)、EV022 (吳茱萸酰胺乙)、CO018 (氧化小檗堿)、GI010 (山槐素)、EV053 (1-甲基-2-壬基喹啉-4 (1H) -酮)、EV016 (吳茱萸酰胺)、GI/CI1 (蘇齊內酯)、CO005 (巴馬亭)、CO031 (藥根堿)、EV077 (吳茱萸次堿)、EV/CO2 (小檗堿)。Degree 最高的20 個候選靶點為雄激素受體(AR)、雌激素受體(ESR1)、前列腺素合成酶2 (PTGS2)、凝血酶(F2)、一氧化氮合成酶2(NOS2)、二肽基肽酶 IV (DPP4)、周期蛋 白 A2(CCNA2)、雌激素受體β 亞型(ESR2)、前列腺素合成酶1 (PTGS1)、乙酰膽堿酯酶(ACHE)、細胞分裂蛋白激酶2 (CDK2)、胰蛋白酶1 (PRSS1)、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶-1 (PIM1)、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK14)、糖原合成酶激酶(GSK3B)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARG)、鈉通道蛋白α5 亞單位(SCN5A)、碳酸酐酶2 (CA2)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(CHEK1)、一氧化氮合成酶3 (NOS3)。提示新天泰1 號除了與神經退行性疾病的治療密切相關外,還可能具有抗腫瘤、抗炎、鎮痛、降血糖等作用。

表1 新天泰1 號候選活性成分

圖1 新天泰1 號cC-cT 網絡

將新天泰1 號抗阿爾茨海默病潛在活性成分和潛在靶點的相互作用關系導入Cytoscape 進行網絡構建,得新天泰1 號抗AD “pC-pT” 網絡,見圖2。網絡中共155 個節點(包括87 個潛在成分和68 個潛在靶點) 和739 條邊。該網絡的avg.Number of neighbors (平均相鄰節點數):9.535。其中,黃連生物堿類成分CO009 [(R) -氫化小檗堿,D=26]、CO027 (非洲防己堿,D=15)、CO018 (氧化小檗堿,D=15)、CO005 (巴馬亭,D=14)、CO031 (藥根堿,D=14)、EV/CO2 (小檗堿,D=13)、CO019 (小檗紅堿,D=13)、CO022 (黃連堿,D=12)、CO013 (表小檗堿,D=10),吳茱萸生物堿類成分EV008 (吳茱萸酰胺甲,D=19)、EV007 (吳茱萸堿,D=18)、EV022 (吳茱萸酰胺乙,D=17)、EV016 (吳茱萸酰胺,D=15)、EV077 (吳茱萸次堿,D=14)、EV019 (羥基吳茱萸堿,D=14)、EV071 (二氫吳茱萸次堿,D=12)、EV050 (吳茱萸新堿,D=10),人參皂苷類成分GI175 (人參皂苷Rd,D=7)、GI048 (人參皂苷Rh2,D=5)、GI113 (人參皂苷Rf,D=4),姜黃素類成分CU047 (去甲氧基姜黃素,D=10)、CU046 (姜黃素,D=9)、CU045 (α-姜黃烯,D=6)、CU044 (二氫姜黃素,D=4),二苯乙烯苷類成分CI062(松果菊苷,D=9) 等為天泰1 號抗AD 的潛在活性成分。抗阿爾茨海默病潛在靶點主要包括雌激素受體(ESR1)、前列腺素合成酶2 (PTGS2)、凝血酶(F2)、一氧化氮合成酶2 (NOS2)、雌激素受體β 亞型(ESR2)、前列腺素合成酶1 (PTGS1)、乙酰膽堿酯酶(ACHE)、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK14)、糖原合成酶激酶(GSK3B)、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARG)、乙酰膽堿受體M1(CHRM1)、乙酰膽堿受體M3 (CHRM3)、γ-氨基丁酸受體-1 亞基(GABRA1)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3 激酶催化亞基(PIK3CG)、腫瘤壞死因子(TNF) 等。

圖2 新天泰1 號抗阿爾茨海默病pC-pT 網絡

新天泰1 號潛在靶點的mRNA 表達微陣列分析顯示,68 個潛在靶點廣泛地映射到各個組織器官上,其中,27 個靶標的mRNA 在腦部高度表達,8 個靶點的mRNA 在肝臟高度表達,9 個靶點的mRNA 在大腸高度表達。新天泰1號“pT-O” 網絡,見圖3。

2.4 新天泰1 號抗阿爾茨海默病通路分析 新天泰1 號抗阿爾茨海默病潛在靶點的KEGG 通路富集分析,共獲得101 條通路,具有顯著差異的共44 條。提取P 值前20 個關鍵通路,如圖4 所示,涉及神經營養因子信號通路(Neurotrophin signaling pathway),神經活性配體-受體相互作用(Neuroactive ligand-receptor interaction),鈣信號通路(Calcium signaling pathway),HIF-1 信號通路(HIF-1 signaling pathway),膽堿能突觸(Cholinergic synapse),5-羥色胺能突觸(Serotonergic synapse),TNF 信號通路(TNF signaling pathway),VEGF 信號通路 (VEGF signaling pathway),鞘脂信號通路(Sphingolipid signaling pathway),阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease),TRP 通道炎癥調控通路(Inflammatory mediator regulation of TRP channels),催乳素信號通路(Prolactin signaling pathway),癌癥途徑(Pathways in cancer),PI3K-Akt 信號通路(PI3K-Akt signaling pathway),朊病毒病(Prion diseases),細胞凋亡(Apoptosis),雌激素信號通路 (Estrogen signaling pathway),Toll 樣受體信號通路(Toll-like receptor signaling pathway),2 型糖尿病(Type II diabetes mellitus),cAMP 信號通路(cAMP signaling pathway)。

3 討論

阿爾茨海默病作為一種復雜性神經退行性疾病,其病因病機研究雖多,但目前仍不確定,存在多種假說,如膽堿能學說、Aβ 毒性學說、tau 蛋白學說、神經炎癥假說、胰島素假說等。目前FDA 批準的阿爾茨海默病臨床治療藥物主要為單靶點藥物,雖一定程度上改善阿爾茨海默病患者癡呆癥狀,但無法延緩阿爾茨海默病的病理進程,多靶點藥物的研發給阿爾茨海默病治療帶來了希望。多組分藥物通過多靶點-多通路的協同調控發揮增效作的用。由于中藥大多數活性成分對靶點的低親和力的特點,通過多組分同時作用增加細胞內弱鍵數量發揮緩沖作用來穩定復雜的疾病網絡系統,這種不完全的多靶向作用具有適度阻斷分子間相互作用的優點,局部作用于靶點而不完全抑制靶點承擔的某些正常生理功能,從而減少藥物的不良反應,增強療效[4]。

圖4 新天泰1 號靶點KEGG 通路富集分析

本研究采用網絡藥理學的方法,整合多個化學成分數據庫、蛋白數據庫以及生物信息數據庫,構建了中藥復方新天泰1 號“成分-靶點-器官-通路” 網絡,系統分析新天泰1 號多組分-多靶點-多途徑調控阿爾茨海默病疾病網絡的物質基礎和作用機制?！皃C-pT” 網絡分析顯示,黃連生物堿類成分如四氫小檗堿、非洲防己堿、氧化小檗堿、巴馬亭、藥根堿、小檗堿,吳茱萸生物堿類成分如吳茱萸堿、吳茱萸酰胺、吳茱萸次堿、羥基吳茱萸堿、二氫吳茱萸次堿、吳茱萸新堿,人參皂苷類成分如人參皂苷Rd、Rh2、Rf,姜黃素類成分如去甲氧基姜黃素、姜黃素、姜黃烯、二氫姜黃素,二苯乙烯苷類成分如松果菊苷等為新天泰1號抗阿爾茨海默病主要的潛在活性成分。本研究預測結果與現有藥理研究報道相一致。已有藥理研究表明,四氫小檗堿能使紋狀體內ACh 含有量下降并阻滯腦內突觸前和突觸后DA 受體的功能[5]；小檗堿、巴馬亭能直接拮抗膽堿受體,抑制膽堿酯酶活性[6]；小檗堿通過抑制Aβ 刺激引起的IL-6 和MCP-1 的上調,抑制COX-2 及iNOS 的表達,抑制Aβ25-35介導的小膠質細胞炎性反應[7]；吳茱萸堿抑制COX-2 的表達[8]；增加保護性受體PPAR -γ 的表達[9]；去氫吳茱萸堿抑制GSK-3β 過度激活[10]；人參皂苷Rd 抑制caspase-3、Bax 的表達,促進Bcl-2 的表達[11]；Rh2 通過抑制caspase-8,caspase-9 和caspase-3 的表達,上調TNF-α 抑制細胞凋亡[12]；姜黃素通過下調IL-1β、TNF-α[13]、Il-6、NO 含量[14]以及APP、caspase-3 蛋白活性,減輕神經細胞的炎癥反應和損傷；松果菊苷抑制細胞內活性氧產生,恢復線粒體的高能量狀態,降低caspaes-3 活性,抑制細胞凋亡[15]?？梢?中藥復方新天泰1 號中黃連吳茱萸生物堿、人參皂苷、姜黃素類、二苯乙烯苷類成分為其抗阿爾茨海默病主要活性成分。靶點預測方面,雌激素受體(ESR1)、前列腺素合成酶2 (PTGS2)、一氧化氮合成酶2 (NOS2)、雌激素受體β 亞型(ESR2)、前列腺素合成酶1 (PTGS1)、乙酰膽堿酯酶(ACHE)、糖原合成酶激酶(GSK3B)、過氧化物酶體增殖激活受體 (PPARG)、腫瘤壞死因子(TNF) 等為新天泰1 號抗阿爾茨海默病的主要作用靶點。雌激素受體α 和β 除在細胞核、內質網、線粒體等神經元核外區域分布,還定位在樹突棘、軸突、神經末端和神經膠質細胞等區域,介導雌激素的快速信號。雌激素能增加SAPP 分泌,下調BACE 的表達減少Aβ 生成[16]；上調錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的表達,增加還原性谷胱甘肽,減少線粒體DNA 氧化損傷,通過MAPK、G 蛋白、CREB、PKC 等調節細胞的氧化還原狀態[17-18]；減少海馬CA1 區錐體神經元L 型鈣離子通道電流,鈣離子通道蛋白CAV1.2 的mRNA 水平,增加線粒體鈣隔斷及肌漿網鈣回收；增加突觸前區囊泡數目；增加膽堿能神經元CHAT 的表達和活性[19]。前列腺素(PGs) 作為多不飽和脂肪酸-花生四稀酸(AA) 的衍生物,是由環氧合酶2(也叫前列腺素合成酶,COX-2) 催化AA 產生。當COX-2在外界刺激下即刻表達,使機體產生炎癥反應,促進組織細胞分泌炎癥因子 (IL-1、TNF)、血管內皮生長因子(VEGF) 和基質金屬蛋白酶(MMPs)[20],在調控阿爾茨海默病發病的過程中分別發揮重要的作用。糖原合成酶激酶GSK3B 作為糖原合成途徑中最重要的調節激酶,其作用底物包括微管相關蛋白tau、腫瘤抑制基因p53、β-連環蛋白和環腺苷酸cAMP 等。GSK3B 作用于2 個重要的轉錄因子,即κ 基因結合核因子(NF-κB) 和原癌基因c-Myc 編碼蛋白,NF-κB 和c-Myc 進一步調控下游多種與細胞存活和調亡相 關的基 因,如Bcl-2、Cycling D、DR4、Bim、TRALT 等,與神經元突觸可塑性、神經炎癥反應、神經網絡穩態及神經細胞極性等密切相關[21]。已有文獻報道和本研究結果相互印證了新天泰1 號通過多成分-多靶點相互作用發揮抗神經炎癥、抗氧化應激、抗凋亡、調節神經遞質、雌激素樣等作用。

通路富集分析發現新天泰1 號的潛在靶點主要富集于神經營養因子信號通路、鈣信號通路、低氧誘導因子信號通路、膽堿能突觸、5-羥色胺能突觸、腫瘤壞死因子信號通路上。其中,與阿爾茨海默病相關的14 個靶蛋白PIK3CG、MAPK1、BDNF、GSK3B、BAX、NTRK1、MAPK14、BCL2、NTRK2、MAPK3、MAPK8、NGFR、CALM1、NGF 富集在神經營養因子信號通路。神經營養因子/ Trk 信號通過連接多種細胞內信號級聯來調節MAPK 途徑,PI3K 途徑和PLCr 途徑,參與促進神經元細胞發育、分化、再生,對神經元的存活、突觸形態可塑性及傳遞效能可塑性的改變至關重要[22-23]。鈣信號系統高度參與阿爾茨海默病的病理過程,其穩態失調直接導致神經元結構和功能的失常和細胞壞死。在老年神經元中,ATP 的生產效率下降,Ca2+調節機制減弱,導致胞內Ca2+水平升高,鈣離子依賴蛋白酶類活化,活性氧/氮自由基(ROS/RNS) 形成,線粒體功能障礙,釋放細胞色素C 和活化因子-1 到細胞質中,激活半胱天冬酶(Caspase),誘導細胞凋亡[24],這與阿爾茨海默病的Ca2+失衡假說相一致。同時,炎癥反應[25-26]、中樞膽堿能多巴胺神經系統紊亂[27-28]、神經元凋亡[29-30]、腦內胰島抵抗葡萄糖代謝紊亂[31]已證實與阿爾茨海默病的發病相關。新天泰1 號通過調控多條信號通路中的蛋白,實現多成分-多靶點-多途徑調控阿爾茨海默病疾病網絡的目的。

中醫臨床對老年性癡呆多從腎論治。但正本清源,據中醫學古籍載,“腦為髓海” (《內經》),而“髓之虛實,主于肝膽” (《刪繁方》) 以及本病“始于肝郁” (《景岳全書》) 的中醫學術源流,結合長期臨床實踐經驗,認為“肝郁氣滯、久郁化火；肝木克土,脾失健運,痰濁內生；氣郁痰火上擾清竅、蒙蔽神明” 為阿爾茨海默病的重要病機,提出“清肝解郁、化痰開竅” 的治療新法則?，F代中醫研究認為,肝的生理功能與神經內分泌免疫網絡調節機制相關。如肝郁大鼠的下丘腦單胺類神經遞質腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT) 水平升高,去甲腎上腺素(NE) 水平降低[32]；慢性束縛應激大鼠HPA 軸紊亂,免疫功能下降,中樞內源性阿片肽、腦啡肽、前強啡肽、β-內啡肽及前阿黑皮素(P0MC)、促腎腺皮質激素釋放因子(CRF) 在海馬、皮層、邊緣系統出現異常變化,海馬CA1 區神經元和突觸超微結構損傷[33-34]。肝主疏泄與應激的調節位點下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸,以及海馬、皮層等邊緣系統密切相關。近期芝加哥大學的一項研究發現,廣譜抗生素長期治療能夠促使小鼠大腦β-淀粉樣斑塊減少,同時激活腦內的炎癥性小膠質細胞[35]。同時,腸道菌群的失衡也會引起腸道黏膜和血腦屏障的破壞,引發炎癥反應損害神經元細胞。腸道微生物通過微生物-腸-腦軸調節宿主大腦功能和行為,進而給腸道微生物的組成和腸道的生理功能帶來影響,影響宿主的認知行為,增加或降低宿主患阿爾茨海默病的風險[36]。以上的研究為進一步探索通過調節肝-腦-腸軸治療阿爾茲海默病提供了依據。同時,也為本醫院制劑超半數的靶點靶向腦、肝、腸提供了理論支持。