化胃舒顆粒噴霧制粒工藝的優化

姜 鴻,王光函,趙 玥,邸子真,陶弘武

(遼寧省中醫藥研究院,遼寧 沈陽 110034)

化胃舒顆粒是由人參、白術、黃芪、藿香、烏梅等中藥和輔料糊精組成的中藥復方制劑,具有降逆止嘔、益氣健脾等功效,臨床上主要用于治療癌癥患者化療后引起的惡心、嘔吐、食欲不振、倦怠乏力等癥。目前,該制劑的制備工藝采用傳統干法制粒,需先將提取物浸膏干燥、粉碎后再與糊精混合制粒,但其工藝工序多,工作強度大,工時長,粉碎、制粒過程會產生粉塵,成型率低、外觀溶化差,顆粒較硬,浸膏干燥時控制不好容易有焦絮狀物。

噴霧制粒是指提取物清膏可不經干燥而直接霧化后噴灑于輔料,瞬時干燥并同時形成顆粒,混合、制粒、干燥一步完成,工序少,而且全過程密閉操作,粉塵少,有利于減少有效成分損失,更符合GMP 要求[1-2]。但它在實際操作過程中受到諸多因素的影響,包括浸膏相對密度、噴霧速率、霧化壓力、進風口溫度、出風口溫度等[3-4]。本實驗采用正交試驗,以化胃舒顆粒成品率為考察指標,對噴霧制粒主要影響因素噴霧速率、浸膏相對密度、進風口-出風口溫度、霧化壓力進行優化,并與干法制粒進行比較,以期為相關生產工藝提供參考。

1 材料

LFB-120B 噴霧制粒機 (重慶南方制藥機械廠)；CP225D 電子分析天平(德國Sartorius 公司)；SH-10 A 水分快速測定儀(上海光學儀器一廠)；SHH-SDT-2S 綜合藥品穩定性試驗箱(重慶市永生實驗儀器廠)。化胃舒流浸膏、干法制備的顆粒(遼寧省中醫藥研究院制劑室)。藥用糊精(遼寧東源藥業有限公司)。

2 方法與結果

2.1 正交試驗 選擇噴霧速率(A)、浸膏相對密度(B)、進/出風口溫度(C)、霧化壓力(D) 作為影響因素,每個因素3 個水平,見表1。

表1 因素水平

將糊精投入流化床制粒室的氣流分布板上,開動鼓風機送入熱風以預熱糊精,當達到預定溫度時噴入流浸膏開始制粒,制粒完成后顆粒在80 ℃下繼續干燥,直至其含水量達到5%的內控標準時停機出料,整粒(18～60 目),計算成品率,重復2 次(Y1、Y2)。結果見表2,方差分析見表3。

表2 試驗設計與結果

表3 方差分析

由此可知,因素A (噴霧速率) 對成品率有極顯著影響(P＜0.01),最佳值為240 Hz；因素C (進/出風口溫度)、D (霧化壓力) 有顯著影響(P＜0.05),最佳值分別為90～100/50～60 ℃、0.2 MPa；因素B (浸膏相對密度)無顯著影響 (P ＞0.05)。最終確定,最優工藝為A2B1C1D2,即噴霧速率240 Hz,浸膏相對密度1.20,進/出風口溫度90～100/50～60 ℃,霧化壓力0.2 MPa。

2.2 工藝對比

2.2.1 工藝參數 表4 顯示,干法制粒工藝總工時為8 h左右,而噴霧制粒工藝僅為4 h 左右,并且成品率更高。取同批藥材,按傳統干法制粒工藝、優化噴霧制粒工藝各制備3 批樣品,每批100 kg。

表4 工藝參數比較結果（n=3）

2.2.2 顆粒流動性 采用固定漏斗法[5-6]。將3 只同一規格(直徑10 mm) 漏斗串聯,最底端距水平放置的坐標紙2.0 cm 高(H),小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中,直到最下面漏斗形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止,由坐標紙測出圓錐底部的直徑(R),計算休止角α,公式為tanα=2H/R。結果,干法制粒工藝所得3 批顆粒的休止角分別為32.35°、32.18°、32.27°,而噴霧制粒工藝所得的分別為31.89°、31.26°、31.77°,表明2 種工藝下顆粒流動性基本一致,休止角均小于40°,符合大生產要求[5-6]。

2.2.3 顆粒吸濕性 于實驗前1 d,設置綜合藥品穩定性試驗箱的溫度為25 ℃,相對濕度為75%,取干燥的具塞玻璃扁形稱量瓶,放入試驗箱中飽和24 h。精密稱取噴霧、干法制粒工藝所得顆粒各2 g,置于已恒重的稱量瓶底部,均勻攤開,精密稱定質量后開蓋,放入試驗箱中,于4、8、12、24、48、72、96、120 h 取出,蓋好瓶蓋,再精密稱定質量,平行3 次,計算吸濕率[7-8],公式為吸濕率=(吸濕增重/顆粒吸濕前質量) ×100%,結果見表5。由此可知,2 種工藝下顆粒均具有一定吸濕性,但無明顯差異,表明噴霧制粒工藝對其無影響。

表5 顆粒吸濕率測定結果（n=3）

2.2.4 顆粒溶化性 精密稱取噴霧、干法制粒工藝所得顆粒各3 批,每批2.0 g,置于已在80 ℃下干燥恒重的15 mL玻璃離心管中,加煮沸的純凈水10 mL,渦旋振蕩5 min 后3 000 r/min 離心15 min,小心棄上清液,80 ℃下殘渣烘干至恒重,精密稱定,計算溶解率[9-10],公式為溶解率=(殘渣質量/顆粒質量) ×100%。結果,2 種工藝下顆粒溶解率分別為84.98%、85.98%、85.81%；92.11%、90.53%、91.05%,表明噴霧制粒工藝下顆粒溶化性明顯好于干法制粒工藝下。

3 討論

本實驗發現,噴霧制粒、干法制粒所制備化胃舒顆粒的流動性、吸濕性幾乎沒有差異,但前者成品率更高,可降低一定成本,而且顆粒溶化性也明顯更好,可能是后者在浸膏干燥過程中由于加熱時間過長或局部受熱不均,產生了少量焦屑和碳化物[11-12],而前者省去了這一步。與傳統干法制粒比較[1-2],噴霧制粒占用場地小,整個工藝縮短了近1 倍的時問,節省了能源；物料受熱時間短,可避免或減少對有效成分的破壞；在密閉環境中進行生產,從而避免粉塵飛揚,可防止外界對藥物的污染,減少操作人員粉塵的吸入,避免接觸有刺激性或毒性的藥物,操作可控性好,更符合藥品GMP 規范要求,優勢明顯。