針刺調節內臟痛的中樞-與周圍機制研究進展＊

黃柳楊，孫睿睿，孫 寧，周園芳，曾 芳，梁繁榮

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

內臟痛（Visceral pain）是一種復雜的異質性疾病，并且是多種與內臟有關疾病的共同特征，其范圍可從輕度的消化不良到腎絞痛[1]。由于內臟疼痛是許多臨床疾病的突出癥狀，因此是患者尋求醫療干預的最常見原因之一[2]。內臟痛在臨床上最常見的是功能性腸病和炎癥性腸病，它在大多數情況下是慢性的，也可以是持續性的或間歇性的，嚴重影響患者的生活和工作，并耗費大量資源[3]。臨床上運用各種藥物[4,5]和止痛注射[6]緩解疼痛癥狀。然而，由于治療結果不理想或治療方法的副作用，患者經常尋求替代方案[4,7]。

針灸作為一種歷史悠久的中醫療法，在當代臨床實踐中仍被廣泛應用。現代醫學研究表明，針刺對慢性疼痛[8]、肌肉骨骼疼痛[9]、膝骨關節炎[10,11]、心絞痛[12]等有顯著療效。針刺鎮痛（Acupuncture analgesia）也已經有著上千年的歷史，由于其規范診療下極少不良反應、適用范圍廣及起效快等優點，已經成為國內外公認的綠色鎮痛手段[13]，且被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）批準推薦為主要的止痛方法。

針刺對疼痛治療作用的研究還處于起步階段，雖然針刺治療內臟痛療效顯著，但內臟痛發病及治療規律尚未明確，因此這也成為國際醫學界探討的熱點之一。神經生物學與神經影像學的結合，為研究針刺鎮痛機制提供了新的方法與思路。近年來，研究者們利用分子生物學和神經影像學技術在針刺治療內臟痛機制方面的研究和討論取得了重大進展。本文綜述了近10年來關于針刺治療內臟痛的中樞-周圍機制的研究，以期對研究針刺治療內臟痛的新進展和新方向有所啟發，為進一步研究提供依據。

1 參與內臟痛針刺調節的中樞結構

1.1 背根神經節

背根神經節作為傳入感覺信息的第一級神經元，在周圍神經和中樞神經之間傳遞信息方面起著極其重要的作用[14]。通過對內臟痛覺過敏大鼠的大部分實驗研究發現，模型大鼠對結腸擴張表現出明顯的痛覺過敏，背根神經節神經元的興奮性明顯增高，電針足三里穴能降低背根神經節神經元的興奮性及相關神經遞質和受體的表達，從而明顯減輕內臟痛覺過敏的癥狀[15,16]。上述結果均說明背根神經節在電針抑制內臟痛中起到了重要作用。在內臟痛的治療過程中，電針可能通過穴位傳入沖動抑制刺激背根神經節神經元及相關神經遞質和受體的表達，從而達到鎮痛作用。

1.2 脊髓背角

脊髓背角在內臟傷害性信息的傳遞和調節中起著重要的作用。它匯聚外周內臟傳入神經、高級中樞下行投射神經和脊髓背角神經元，形成復雜的神經網絡。脊髓背角含有豐富的神經遞質和相關受體、神經調節劑和離子通道，不僅接收和傳遞傷害性信息，而且初步處理傷害性信息[14,17]。有研究通過以結腸擴張產生內臟傷害性刺激的成年雄性大鼠為實驗對象，觀察針刺前后神經元對電針刺激的反應變化，發現內臟痛覺可促進神經元對穴位刺激的反應，并且在脊髓背角和延髓中，與結直腸擴張前相比，電針誘導的神經元活化進一步增加[18]。表明電針刺激能抑制內臟傷害感受器激活的神經元反應，從而減輕內臟痛。同樣有研究發現電針組大鼠的內臟疼痛行為延遲，并且脊髓背角p38 活性、c-Fos 蛋白及mRNA 表達水平明顯降低[15,19]。以上研究都提示電針對內臟疼痛大鼠有預防鎮痛作用，脊髓背角通路可能參與了這種鎮痛作用的調節機制。

1.3 孤束核

孤束核位于延髓背內側部。它作為內臟初級傳入纖維的中繼核，接收來自周圍神經和脊髓或延髓的傳入信息。同時，孤束核參與內臟痛覺信息的傳遞，是傷害性傳入纖維的重要中樞通道，是內臟疼痛感覺整合與調節的重要通道[20]。胡嘉同等[21]通過對大鼠結直腸擴張刺激誘發大鼠內臟痛，并采取不同腧穴、不同強度的電針刺激，發現電針均可以顯著改善傷害性刺激引起的腹直肌肌電的發放并下調c-fos 在延髓孤束核中的表達。同樣通過對結腸擴張內臟痛大鼠電針后，發現結腸擴張興奮性神經元被電針抑制[22]，說明電針可通過多突觸交叉對話機制調節孤束核中直腸擴張相關神經元，從而介導電針對內臟痛大鼠的鎮痛作用，這提示孤束核在電針抑制內臟痛中起了重要作用。

1.4 丘腦和腦干網狀神經元

丘腦和腦干網狀結構是處理疼痛信息和整合疼痛感覺的重要中心，丘腦和腦干網狀神經元是疼痛信息傳遞的第3級。通過對胃痛大鼠進行不同程度電針刺激，發現低、高頻電刺激均能顯著降低疼痛評分，且模型組大鼠下丘腦SP（鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結）免疫反應和IR-β-EP（β-內啡肽免疫活性物質）陽性細胞數量均顯著增加[23]，提示了電針刺激能明顯減輕內臟疼痛，同時提高下丘腦水平β-內啡肽和SP 表達。同樣有研究發現電針組大鼠的痛閾明顯高于假針刺組，并且電針可顯著抑制Fos在腦干中縫核、脊髓淺表背角及結腸上皮的表達，但僅能抑制腦干及脊髓5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的表達[24]，提示電針通過下調腦-腸軸的中樞5-HT 能活動來減輕內臟功能亢進。

1.5 大腦皮層等其他

通過機械腸刺激建立腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）大鼠模型，發現結腸擴張刺激后模型大鼠頭端腹內側延髓內臟反應神經元興奮性增強，c-fos 陽性神經元異常增多，電針能明顯抑制IBS模型大鼠頭端腹內側延髓中c-fos陽性神經元的表達，從而降低頭端腹內側延髓內臟反應神經元異常高的興奮性[25]。這可能是針刺緩解慢性內臟痛覺過敏的機制之一。且發現電針可調節前額葉皮層（Prefrontal cortex，PFC）和前扣帶回皮層（Anterior cingulate cortex，ACC）中的P2X3 受體，對中樞致敏和內臟痛覺過敏有很好的調節作用[16]。

2 針刺調節內臟痛的腦成像研究

2.1 針刺調節內臟痛的大腦葡萄糖代謝特征

針刺可以調節腦腸肽的分泌，引起邊緣系統—大腦的協同響應。曾芳等[26]通過PET-CT 技術發現循經取穴針刺后，功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）患者的治療效應的發揮以改善邊緣系統為主的腦區活動異常，以及調節丘腦、前扣帶回皮層、腦島和小腦等有關，推測其為針刺作用的具體機制[27]。方莉等[28]發現對FD 患者胃經特定穴組針刺治療后葡萄糖代謝在異常增高的邊緣系統-大腦多個腦區中全面降低，這是由于三大腦功能網絡（內臟感覺運動網絡、情緒網絡、認知網絡）通過針刺被喚起且發揮了共同一致的作用，且這種靶向調節作用對和疾病相關的腦區聯系更為密切。可以得出針刺對邊緣系統的調節作用對FD 患者癥狀改善起到重要作用。同樣有研究發現針刺對IBS 患者癥狀的改善是通過調節左扣帶回，右島，右海馬旁回，前突和右尾狀核的腦區活動[29]。

2.2 針刺內臟痛對大腦功能活動的影響

李政杰等[30]通過即時針刺足三里，發現比較FD 患者與健康受試者，在右側緣上回、雙側中央后回，以及左側丘腦的fMRI 信號差異最為明顯，其中FD 患者與前者呈正相關，后者呈負相關。胡偉等[31]也通過針刺足三里后，發現FD 患者被激活的腦區相較健康受試者廣泛，其主要分布在單側或雙側第II 軀體感覺皮質（SII）、第I 軀體感覺皮質（SI）；而對照組受試者的顳葉等腦區亦可見單個腦區內的小點狀興奮區，少有多個腦區同時興奮。陳媛[32]等基于在胃俞募配穴基礎上的研究證實邊緣系統為主的腦區響應可能對針刺FD 起到重要的調節作用，且強調了腦島在其中可能存在的重要作用。

有研究通過觀察電針和假電針對IBS患者在不同階段腦活動的影響。發現基線期電針組和假電針組之間的大腦激活沒有區域差異，在干預過程中，電針組在右島和雙側體感皮層中發現了高激活狀態且明顯高于假電針組，干預后，電針組的大腦激活在所有區域均顯著下降[33]。因此推測針刺可能通過調節丘腦中央區和內側核的上皮層中樞的情緒和情感從而對IBS 的疼痛起到潛在調節作用。蘭穎等[34]通過針刺通里、內關及利用fMRI技術，以腦島為切入點，發現基線期穩定型心絞痛患者雙側腦島激活程度顯著高于健康人，同時患者雙側腦島功能網絡所聯系的腦區及功能連接度也存在顯著的偏差性差異。且針刺干預后受試者的心絞痛發作次數、疼痛評分均有顯著改善。

2.3 其它

單光子發射計算機斷層掃描（Single-photon emission computed tomography，SPECT）兼顧CT 和核醫學兩種優勢，較CT 的容積采集信息量大，通過四維的顯像方式將活體的生理、生化、代謝及功能信息整合，具有適應面廣、特異性高、放射性小、不干擾體內環境的優點。郭茂楠[35]等采用SPECT 觀察針刺對IBS 患者腦血流的影響，發現眼針治療后雙側丘腦的血流量明顯下降，表明特定腦區血流量的減少與眼針治療IBS的作用機制有關。

3 針刺調節內臟痛的中樞-周圍神經遞質研究

3.1 中樞神經遞質

3.1.15 -HT

疼痛的傳遞、處理和控制涉及許多不同的神經遞質系統[36]。5-HT是一種分布廣泛的單胺，分布在周圍和中樞神經系統中并參與多種生理和行為疾病，例如重度抑郁，焦慮，精神分裂癥，躁狂癥，自閉癥，肥胖，疼痛等。中樞神經系統水平的5-羥色胺能神經元局限于大腦干，位于溝核中，神經元投射到大腦的大部分區域，而尾溝核中的5-HT 神經元則投射到小腦和脊髓[37]。研究發現電針能明顯抑制IBS 模型大鼠腦干和脊髓中的5-HT 的表達[24]，提示電針可減輕IBS 中樞大鼠內臟痛覺過敏，抗痛覺過敏作用可能是通過下調中樞神經系統的5-羥色胺能活動來實現的。同樣電針可提高IBS 大鼠的痛閾，降低5-HT 濃度[38]。這些發現為針刺治療IBS提供了理論依據，并為5-HT中樞系統的調節提供了理論依據。

3.1.2 中樞阿片肽

內源性阿片肽是針刺鎮痛的重要物質基礎[39]，研究表明，在外周疼痛刺激下，機體的內源性抗痛系統和致痛系統均被激活，在脊髓，內源性阿片肽及相應受體，P 物質（Substance P，SP）、谷氨酸（Glutamic acid，Glu）等多種神經遞質參與了慢性痛敏過程。針刺鎮痛的研究發現，電針的鎮痛效應也是通過內阿片肽系統以及其他內源性鎮痛物質被激活來實現的，同時也對SP、GLU 等內源性致痛物質起到抑制作用[40]。Qi等[41]的研究觀察了大鼠急性內臟痛覺過敏模型，發現電針組的治療減弱了急性痛覺過敏且不同頻率的電針縮短時間不同。該結果提示電針可以減輕急性內臟痛覺過敏，且不同頻率的有效電針鎮痛可能通過不同的內源性阿片樣物質途徑介導。

3.1.3 胃泌素

胃泌素（Gastrin，GAS）是主要由胃竇和十二指腸G細胞合成釋放的胃腸激素，具有刺激胃酸分泌，幫助胃部消化、促進胃排空作用，能廣泛影響消化道運動[42]。FD 的主要癥狀包括上腹痛、上腹部燒灼感、餐后飽脹、早飽等，有研究認為其發病機制可能與胃腸運動異常有關。由于GAS 不僅是胃腸激素，而且在腦組織及消化系統中也發現其存在，因此被納入腦腸肽范疇。近年來的眾多研究使腦腸軸的作用逐步被重視，有研究發現FD 的發生可能與腦腸肽水平的紊亂有關[43]。研究發現FD 大鼠模型組較電針組，存在胃排空障礙、胃內壓降低，其血清GAS 水平顯著減少[44,45]，說明電針對GAS 具有調節作用，能增強胃內壓、促進胃腸排空，從而緩解FD 患者上腹痛等癥狀，提示了GAS對FD患者內臟痛覺過敏的調節作用。

3.1.4 促腎上腺皮質激素

促腎上腺皮質激素釋放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）由應激導致的下丘腦及其他相關腦區釋放，是應激反應中的關鍵調節因子，參與慢性內臟痛的調節[46]。研究發現，應激誘發的IBS 大鼠模型腦腸軸中的CRF 表達明顯升高，推斷CRF 在應激誘導IBS 內臟高敏感信號傳導通路中起重要作用[47]。通過對大鼠慢性內臟超敏反應模型進行針刺，發現電針能顯著降低大鼠內臟超敏反應，并在不同程度上調下丘腦腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）蛋白和mRNA 的表達[48]，推斷其對本模型有治療作用，且CRH參與了內臟痛敏的調節。

3.2 周圍神經遞質

3.2.1 嘌呤類

嘌呤在生物體內廣泛存在，近來有研究表明，嘌呤中的P2受體亞型通過作用于肥大細胞膜，從而影響其生理功能導致肥大細胞脫顆粒。而肥大細胞脫顆粒能釋放強有力的神經介質和免疫調節物質，可以影響腸黏膜神經叢的活性從而導致IBS 臨床癥狀的發生。其主要通過肥大細胞增加分泌多種介質，使IBS患者形成內臟高敏性，導致胃腸運動和痛覺閾值異常，隨著信息傳遞到中樞，則引發胃腸功能紊亂和IBS的各種癥狀。研究發現，在克羅恩病患者以及結腸炎小鼠模型中，腸道炎癥的開始和發展，都是通過腸道黏膜肥大細胞上表達的P2X7 受體促使肥大細胞活化所引起[49]，且嘌呤受體P2X7Rs在炎癥疼痛和神經病理性疼痛中發揮重要的作用[50]。電針能下調IBS 內臟痛大鼠中前扣帶皮層P2X3 的表達，從而減輕對內臟疼痛的敏感性[16]。說明P2X3 受體在IBS 的內臟疼痛中起重要作用，電針治療腸易激痛覺過敏的作用可能是通過介導外周腸神經系統和中樞神經系統中P2X3 的不同水平而發揮作用。

3.2.2 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）來自于某些中樞神經元及外周的交感神經末梢，外周神經通過釋放的NE 來調節心臟及心血管的一系列活動，起到緩解心臟疾病疼痛的作用。研究報道急性心肌缺血大鼠模型電針后，海馬CA 1 區NE 含量顯著降低[51]，說明電針改善急性心肌缺血效應可能與下調CA 1 區促炎因子，降低海馬神經遞質含量，從而抑制交感神經活動，緩解心臟疼痛。在中樞神經系統中，NE 功能異常可導致抑郁、焦慮類疾病，而這些精神心理異常可使患者產生過強的胃腸道應激反應，使腦-腸軸受到不同程度影響，從而出現胃腸道異常的感覺運動反應，導致出現腹痛等內臟疼痛癥狀。盧巖等[52]的研究發現腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）模型大鼠針刺后5-HT、NE 含量明顯降低，推斷針刺可能通過降低模型大鼠血漿5-HT、NE 含量從而達到緩解D-IBS 所引起的腹部疼痛、腹脹不適等癥狀，提示機體內NE 含量變化與胃腸道運動及內臟高敏性具有相關性，是參與調節內臟痛敏的重要機制。

3.2.3 乙酰膽堿

乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）是一種神經遞質，可以參與痛覺的傳遞和調制。其主要作用機制是通過激活胃腸平滑肌細胞膜上的特殊受體，通過一系列耦聯反應后引起細胞內的鈣離子濃度升高，導致胃腸平滑肌興奮，產生劇烈的收縮運動，從而引起胃腸疼痛[53]。研究發現內臟疼痛大鼠電針后脊髓內膽堿酯酶（Acetyl cholinesterase，AchE）陽性神經元成分顯著降低[54]，提示電針對大鼠急性盆腔內臟痛具有預防性治療作用，Ach 可能參與了電針對內臟痛的調節作用。同樣有研究通過注射Ach，發現電針組大鼠胃黏膜指數、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量更低，超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性更高[55]，提示Ach參與了電針對大鼠應激性胃黏膜損傷保護作用的過程。

4 結語及展望

雖然周圍神經和中樞神經都參與了針刺調節內臟痛，但是仍需要進一步闡明這些結構或介質是如何在針刺調節內臟痛過程中共同發揮作用的。盡管大多數現有的研究已經觀察到針刺對外周和中樞神經遞質的調節作用，以探討針刺鎮痛的可能機制，但是由于內臟疼痛的傳遞和調節過程中神經分布的高度復雜性和多樣性，目前尚不清楚針刺鎮痛的相對準確的神經通路。神經影像學技術的飛速發展，使得針刺治療內臟痛的中樞病理生理機制得到了客觀、可視化的呈現，但是由于內臟痛涵蓋疾病種類繁多且發病機理復雜，尚沒有哪種技術可以完全揭示其發病規律及機制。

因此，通過多種神經影像學技術相結合，從中樞-周圍多角度探討問題，實現多種技術互補的研究是有必要的。在今后的研究有待將中樞-周圍結合、多層次、多角度的進行內臟痛機理研究，可將基因組學、分子生物學、神經解剖學、神經影像學等多種學科進行組合，從不同角度和方向進行研究及闡述。針刺鎮痛神經通路的持續研究仍將是今后研究的重點，本文為進一步揭示針刺調節內臟痛的機制提供前期的理論基礎，擬為內臟痛的傳統中醫針灸治療的推廣應用提供借鑒及促進作用。