基于神經影像學的針刺治療偏頭痛療效預測的研究進展及思路探討＊

董曉慧，周 俊，程施瑞，賀文華，曾 芳，梁繁榮，李政杰

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

偏頭痛是臨床常見病、多發病，多表現為單側或雙側搏動性頭痛，并伴有畏光、畏聲、畏氣味，惡心嘔吐等一系列神經病理癥狀[1-3]。據統計，在美國，偏頭痛在女性人群中發病率為18.2%，在男性人群中發病率為6.5%[4]。而在中國，偏頭痛的發病率約達14.3%[5]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布的2001年世界衛生報告將常見疾病按健康壽命損失年進行排列，偏頭痛位列前20 位，并將嚴重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴重精神病[6]。由于偏頭痛的發病率高，經濟負擔重，致殘性效應，嚴重影響生存質量，且缺乏令人滿意的治療手段，目前已經成為一個世界性的健康和社會話題。

針刺治療頭痛歷史悠久，大量臨床循證醫學證據[7]表明針刺治療偏頭痛安全有效，其療效不亞于一線用藥[8]，并已經進入西醫臨床診療指南[9]。但是，依據Cochrane 針刺治療偏頭痛的系統評價結果，針刺治療對偏頭痛患者頭痛發作頻率減半以上的有效率只有40%-59%[10]。因此，如何預測針刺治療偏頭痛的臨床療效，對于降低醫療成本、減少無效針刺給偏頭痛病人帶來精神和身體負擔、優化治療方案、提高針灸臨床療效等具有十分重要的意義，同時也可為針刺治療其他優勢病種的療效預測研究提供借鑒。

近年來神經影像學技術迅猛發展，應用神經影像學技術進行療效預測研究為目前神經影像學研究的熱門領域之一，但將該技術應用于針刺療效預測的研究較少，現就基于神經影像學技術的針刺治療偏頭痛療效預測研究的現狀和研究思路做一探討。

1 基于神經影像學的針刺治療偏頭痛療效預測研究進展

1.1 基于神經影像組學的神經影像學概述

神經影像組學指從多種神經影像技術中高通量地提取大量神經影像信息，憑借對海量神經影像數據信息進行更深層次的挖掘、預測和分析來輔助醫師做出最準確的診斷和預測，神經影像組學可直觀地理解為將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究，是目前神經影像技術發展的熱點方向。目前運用于針刺研究的神經影像學技術主要包括血氧水平依賴性磁共振成像（Blood Oxygen Level Dependentfunctional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）、單光子發射計算機斷層掃描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、正電子發射計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）、CT 技術與PET 技術融合而成的PET-CT（Positron Emission Tomography-Computed Tomography）技術、腦電圖學（Electroencephalography，EEG）和 腦 磁 掃 描 法（Magnetoencephalography，MEG）。這些神經影像學技術為探討針刺的中樞機制研究提供了可視化證據。如fMRI是最常用的功能影像技術，通過測定MRI信號反映血氧飽和度及血流量，間接反映神經元活動，具有高空間分辨率、高時間分辨率和無創無輻射等優點，但其信噪比低。與fMRI 相類似的PET，其時間空間分辨率不如fMRI高，但通過注入示蹤劑可以更清楚更直觀地顯示腦內物質代謝情況，從而反應腦功能變化。而與CT 技術融合的PET-CT 技術，彌補PET 空間分辨率的缺點，同時還具有高功能分辨率、信噪比高等優點，可直接檢測腦內物質代謝。利用fMRI 和PET-CT 等技術可以反應大腦區域的功能活動，而具有高時間分辨率的EEG 和MEG 等技術則可及時反映大腦活動的電特性。由于神經影像學技術具有客觀、定量、可視化、在體等優點，非常適用于針灸研究。

1.2 偏頭痛神經影像學研究進展概況

近年來大量研究者將神經影像學技術應用于偏頭痛的相關研究，為研究偏頭痛患者大腦結構功能變化提供了許多影像學證據。有研究發現，中腦導水管周圍灰質在偏頭痛的發作中具有重要作用，其功能結構異常可引起脊髓和三叉神經疼痛傳導通路的高敏感性，導致偏頭痛的發作[11]。一項針對偏頭痛腦結構形態學研究的薈萃分析結果顯示，偏頭痛患者額中回、額下回、扣帶回及運動區的腦灰質體積區域一致性減小[12]。除了大腦結構異常，有研究發現偏頭痛患者的默認網絡、顯著性網絡、軀體運動網絡、額頂葉注意網絡和中央執行網絡等多個靜息態網絡也被發現存在異常功能連接，且這些異常的功能連接多與偏頭痛的發作頻率或患病時間呈正相關[13,14]。綜上，這些研究結果從不同的角度證實了偏頭痛患者存在大腦結構和功能的異常，這些腦區主要與疼痛的上行傳導通路和下行疼痛調控通路有關。

1.3 針刺治療偏頭痛的神經影像學研究概況

目前，大量臨床隨機對照試驗和系統評價結果均證實了針刺治療偏頭痛的安全性和有效性[15,16]，但其作用機制尚不明確。近年來，有研究者將神經影像學技術運用于針灸效應機制的研究中。如有研究發現，選取偏頭痛患者的特定穴進行針刺，治療后偏頭痛患者的扣帶回、前額葉等腦區的區域一致性顯著增加[17,18]。楊潔等運用PET-CT 技術探討針刺治療偏頭痛的作用機理，結果顯示針刺治療后顳葉、前額葉、腦島、扣帶回、角回等區域的葡萄糖代謝增強，而在海馬、海馬旁回、中央后回等區域葡萄糖代謝降低[19]。李政杰等運用fMRI 技術發現偏頭痛患者右側額頂葉網絡的靜息態功能連接存在異常，右側額頂葉在注意力、記憶過程和認知控制方面發揮著重要作用，而針灸可以通過加強認知適應/應對過程緩解癥狀[20]。趙凌等運用fMRI 技術觀察針刺對偏頭痛患者靜息態腦活動的影像，發現針刺可引起疼痛矩陣、外側疼痛系統、內側疼痛系統、默認模式網絡等區域的顯著響應[21]。

雖然上述研究均表明了針刺治療對偏頭痛患者大腦功能活動的影響，但如何運用神經影像學技術挖掘出與針刺療效相關的特異性腦區并據此進行針刺療效預測，對于降低醫療成本、減少無效針刺給偏頭痛病人帶來精神和身體負擔、優化治療方案、提高針灸臨床療效等具有重要意義。目前，已有相關研究將神經影像學技術運用于安慰針刺的療效預測中，從安慰劑針刺的角度預測安慰鎮痛的療效[22,23]。如有研究發現，基線內側前額葉皮層的灰質體積以及功能連接度可預測偏頭痛患者經過8周假針刺治療后的安慰劑響應[24]。但目前尚未有針刺治療偏頭痛的療效預測研究。

2 針刺治療偏頭痛療效預測神經影像學研究的思路探討

近年來，神經影像技術已逐步應用于西醫治療措施療效預測的研究中，具有客觀、定量、穩定等優點，結合新的神經影像組學方法和意識，顯示出了良好的潛力。例如，目前已有預測藥物療法[25]、行為認知療法[26]、安慰劑[27-29]等治療方法對各類慢性疼痛疾病、抑郁癥[30,31]、焦慮癥[32]、強迫癥[33]、精神分裂癥[34]和其他疾病的療效預測研究。療效預測研究的最終目的是服務于臨床，但最終是否能為臨床所用，其關鍵就在于該療效預測是否具有特異性和穩定性，因此如何提高預測研究的特異性和穩定性非常重要。

2.1 如何提高預測研究的特異性

針刺治療可以應用于許多疼痛類疾病的治療，同樣的疼痛類疾病目前也有許多可選擇的治療方式，因此如何提高針刺治療偏頭痛的療效預測模型的特異性非常重要。例如可以通過對比針刺治療偏頭痛與針刺治療其他類型疼痛（如緊張型頭痛、慢性膝痛等）進行橫向比較，也可以與西醫預防偏頭痛一線用藥氟桂利嗪、舒馬曲坦或非甾體類抗炎藥的療效預測進行對比，這些對比對于判定針刺治療偏頭痛的療效預測模型是否具有特異性具有一定的指導價值。

2.2 如何提高預測研究的穩定性

目前西醫治療方式的神經影像學療效預測研究表明，大腦對西醫治療方式的反應模式而不是疾病相關的中樞病理變化更能預測療效[35]，因此在進行針刺治療偏頭痛療效預測研究時，可考慮多角度多層次采集影像數據。例如不應像以往研究只注重于采集靜息態fMRI 數據，也應該采集針刺任務態fMRI 數據，如采用針刺組塊設計，即在掃描過程中將靜息狀態和針刺狀態以組塊設計交替出現。此外，由于單一神經影像學技術數據可重復性不足，可采集多模態神經影像學數據，從不同模態綜合切入。在資料收集和數據采集分析過程中，嚴格控制研究質量，確保分析數據的真實可靠性。另外，為避免同一地區數據的單一性、局限性，可多中心協作，采集相關數據，通過多中心數據橫向比較，從而更全面的提高療效預測模型的穩定性。當然，如果因特殊原因無法開展多中心研究，亦可分階段采集數據，將同一中心不同時間段采集的多批次數據縱向比較，提高其穩定性。

2.3 采用的預測研究的數據處理方法介紹

機器學習[36]（Machine Learning，ML）是一門多領域交叉學科，涉及概率論、統計學、逼近論、凸分析、算法復雜度理論等多門學科，專門研究計算機怎樣模擬或實現人類的學習行為，以獲取新的知識或技能，重新組織已有的知識結構使之不斷改善自身的性能。應用機器學習算法處理多模態神經影像學數據，用以分類診斷疾病和預測療效，是神經成像近年來發展的熱點。目前機器學習算法主要分為有監督和無監督兩大類，運用于疼痛評估的主要是有監督算法，如支持向量機（Support vector machine，SVM）、高斯似然分類（Guassian probabilistic classification，GPC）、相關向量機（Relevance vector machine，RVM）、最小絕對收縮選擇算子正則化主成分回歸（Least absolute shrinkage and selection operator-regularized principal components regression，LASSO-PCR）、組正則化個體預測（Groupregularized individual prediction，GRIP）、稀疏邏輯斯蒂回歸（Sparse logistic regression，SLR）、K 最近鄰（K nearest neighbor，KNN）、對角二次判別分析（Diagonal quadratic discriminate analysis，DQDA）。然而每種算法都各有其優缺點，有些算法適用于小樣本分析，如GPC、SVM又如與SVM相比，RVM泛化能力較好，參數可以自動賦值，但其訓練時間比SVM 長，且RVM 訓練時，相關向量增長速度比SVM 慢[37]?？傊?，在數據分析處理時，應根據研究目的、數據特點，結合各種算法的優缺點選擇合適的數據處理辦法以得到更準確客觀的研究結果。

3 小結和展望

偏頭痛作為臨床常見的神經系統疾病，以其高發病率及對患者工作、生活的顯著影響成為目前重要的社會公共衛生問題。針刺這一健康安全的綠色療法被廣泛運用于偏頭痛的預防和治療。雖然大量古代文獻和現代臨床研究均已肯定了針刺治療偏頭痛的療效，但針灸臨床療效差異仍然是目前針灸臨床醫生診療中遇到的常見問題。除了針刺操作相關因素，如針具粗細、針刺深淺、針刺手法等，個體差異亦是影響針刺臨床療效差異的另一個不容忽視的關鍵因素。

近年來，運用神經影像學技術在探討疾病的發病機制及針刺機理方面取得了很大的進展，隨著人工智能的普及，越來越多的研究開始運用神經影像學技術進行療效預測，以期為客觀量化個體因素導致的臨床療效差異提供可視化證據。因此，在傳統的望聞問切、八綱辨證、經絡辨證的基礎上，運用現代神經影像學技術，從病人自身角度出發，把握病人的個體差異和疾病本質以遣穴用針，將有助于節約醫療資源、減少無效針刺、提高臨床療效。

針刺鎮痛是目前針灸研究最多、最深入的領域，在阿片危機的背景下，針刺這一非藥物療法應用潛力巨大，因此今后的研究不應僅僅局限于針刺治療偏頭痛，還應擴大疾病范疇，對其它疼痛類疾病也開展相關的療效預測研究。此外，由于臨床疾病復雜多變，治療手段也各有側重，所以除了針刺這一常見治療方式外，未來的研究還可以多關注灸法、罐法等其它中醫特色療法，這對于降低醫療成本、優化治療方案和提高臨床療效都具有重要意義。