整合素連接激酶與多種腫瘤的關系研究進展

孫 博 曲義坤

(佳木斯大學 外科學(普外科)，黑龍江 佳木斯 154000)

1 ILK的生物學特性

整合素鏈接激酶(ILK)是1996年發現的一種細胞內絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其定位于人染色體11p15.5-p15.4，全長序列為8.8 kb，相對分子量為59 000[1]。因其特殊的三種結構域和其作用，使它在機體多種信號轉導通路中起到了關鍵的調節作用。如當ILK被整合素和可溶性介質激活后，可通過磷酸化AKT、MAPK、GSK-3、PTEN等通路中的關鍵蛋白從而進一步參與調節多種生理和病理功能，如細胞生長、周期、增殖、分化、遷移、粘附、血管形成、凋亡、以及上皮細胞-間質細胞轉換等[2-6]。

2 ILK在各腫瘤中的研究進展

2.1 腦膠質瘤

王小強[7]等就腦膠質瘤患者病理組織和正常腦組織標本做ILK表達率測定，發現ILK在正常腦組織未測其蛋白，而實驗組中ILK蛋白明顯過表達，表達率與膠質瘤惡性程度顯著相關，該結論和石鳳云[8]等所得相近。膠質瘤組織中ILK陽性率顯著高于正常的腦組織，且高級別膠質瘤ILK陽性率(83.72%)顯著多余其他兩組。得出隨膠質瘤惡性程度增加而升高。兩組結果均提示過表達ILK參與了膠質瘤發生及惡化。

2.2 口腔鱗癌OSSC

管永昱對[9]71例OSSC患者病理組織及其癌旁進行免疫組化，數據表明ILK蛋白陽性表達在癌旁中明顯少于癌組織，其表達情況與淋巴擴散及分化程度明顯存在一定關聯。

2.3 食管鱗狀細胞癌ESCC

曾有學者就ESCC和ILK之間關系進行實驗，研究發現ILK蛋白表達升高可能促使食管鱗狀細胞癌生成以及進展過程，且過表達ILK參與ESCC浸潤和轉移的過程。后余俊隆[10]和李勝水[11]等均就ESCC與ILK關系進行一系列實驗，更加證實Driver所得結論，ILK在ESCC組織中的陽性表達率顯著高于它組，余俊隆實驗中低分化鱗癌組ILK表達(85.17%)顯著高于高、中分化鱗癌中ILK陽性率(54.17%)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期陽性率分別為88.89%、81.25%、38.89%、38.46%。

2.4 乳腺癌

李勝水[12]取103例組織(乳腺癌43例，癌前病變30例，良性腫瘤30例)應用SP法檢測ILK的表達情況。結果：ILK陽性表達率分別為93.30%、81.40%、66.70%。乳腺腫瘤其淋巴結擴散、惡性程度分級均和過表達ILK相關。夏俊英[13]也得出三陰性乳腺癌中ILK陽性率高于對照組，證實ILK的表達與淋巴結轉移、惡性程度以及臨床分期有關。陳淑蘋[14]等應用同樣用SP法測定乳腺癌、原位癌、正常乳腺組織分別50、20、20例，根據所得實驗結果推測出過表達ILK對乳腺癌的發生、增殖、侵襲及淋巴轉移起促進作用。

2.5 肝細胞癌HCC

安陽等[15]取89例HCC患者病理以及65例正常肝組織進行ILK蛋白測定，發現ILK在HCC中強陽性表達。與趙占學[16]報道有很多相同點，HCC中ILK蛋白表達率普遍顯著高于癌旁組織，且分化高組(57.14%)顯著低于分化低組(92%)。張書俊[17]又對此進行研究，均提示ILK的表達率與腫瘤的分化程度和臨床分期有關，ILK在肝細胞癌的產生、浸潤和擴散過程中起著促進效果。

2.6 膽囊癌

李勝水[18]分別對98例膽囊組織(包括膽囊炎、腺瘤及腺癌)ILK蛋白進行測定，其中在慢性膽囊炎、腺瘤和腺癌中ILK表達率分別為24.0%、36.0%、66.7%。還發現ILK表達率在不同的侵襲深度和是否伴淋巴結轉移的膽囊癌組織中均不相同，且分化程度較低的膽囊癌組織中ILK陽性表達率更高，由此可推測過表達的ILK在膽囊癌的發生以及進展中起到了重要作用。

2.7 胃癌

據Itor報道[19]，胃癌組織中ILK蛋白的表達率比正常胃組織明顯變高，且ILK表達率還與淋巴轉移顯著相關。李勝水等[20]分別就正常胃黏膜、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎伴不典型增生以及胃癌組織進行ILK陽性測定，結果提示隨著惡變的過程ILK表達率逐漸升高，提示過表達的ILK對癌癥腫瘤的浸潤生長及發生發展高度相關，甚至ILK可作為評判胃癌分期的指標之一。

2.8 胰腺癌

劉偉[21]和張鳳梅[22]先后針對ILK在胰腺癌組織中的表達及其意義進行研究，均得出ILK陽性表達率在胰腺癌較強表達，而癌旁組織中ILK的表達率明顯降低，且其表達水平與惡性程度，淋巴轉移均相關。朱相宇[23]就胰腺癌與過表達ILK的關聯進行更深一步研究實驗，更加證明了ILK過表達與胰腺癌發展的關系，更加篤定了高表達ILK對胰腺癌的發生、進展、浸潤和淋巴轉移過程的影響。

2.9 結腸癌

Marotta A曾報道[24]，結腸癌中ILK陽性表達率高于家族性腺瘤性息肉病中的ILK陽性表達率，而人正常結腸中ILK陽性表達率呈普遍偏低，每兩組間ILK表達率差異性具有統計學意義。隨正常結腸組織的惡變過程ILK的陽性率逐步增加，提示過表達的ILK可能為結腸癌發生甚至進展的表現。何靜華[25]對不同Dukes分期的結腸癌患者病理組織ILK蛋白進行測定，發現結腸癌組織中ILK陽性率高達57%,且DukesA～B期陽性表達率(68.6%)顯著高于C期結腸癌組織(40.5%)，且在不同淋巴轉移組織中差異很大。這與劉偉等[26]人實驗結果類似，ILK的表達率與腫瘤分期具有相關聯且與淋巴結轉移情況直接相關，過表達ILK在結腸癌的某些成瘤相關因子和結腸癌轉移相關的信號通路上起著關鍵作用。

2.10 膀胱癌

有研究發現膀胱浸潤性尿路上皮癌ILK的蛋白表達水平顯著比非浸潤性尿路上皮癌及膀胱內翻性乳頭狀瘤組織高，而且表達率呈依次遞減規律，正常的膀胱黏膜組織中卻未見ILK蛋白表達[27]。該研究提示ILK可能在膀胱癌的增殖、浸潤侵襲中起到了關鍵作用，而過表達的ILK也預示著膀胱癌的高度惡性、高侵襲性和預后不良。

2.11 前列腺癌

戚曉平等[28]就50例前列腺癌患者病理樣本及16例前列腺增生患者病理樣本進行ILK蛋白測定，其蛋白表達率分別為46.0%和6.2%，且隨著分化程度的升高其表達率分別為68.0%、35.7%、9.0%，隨著臨床分期升高其蛋白水平明顯增加。結論：過表達ILK在腫瘤發生進展中起促進作用，且與前列腺癌病理分化程度相互關聯，呈正相關性。

2.12 卵巢癌

Amed 等[29]針對正常卵巢組織和卵巢癌組織進行ILK檢測，結果：ILK在卵巢癌組織中明顯過表達，而對照組中未發現ILK蛋白，而且低分化組中ILK陽性表達水平普遍較高分化組ILK表達水平高。于翠珍[30]等又就卵巢癌組織、卵巢交界性腫瘤組織、卵巢良性腫瘤組織以及正常的卵巢組織進行ILK蛋白測定實驗。實驗表明隨卵巢腫瘤的進展其陽性率逐步上升，更加證明了過表達的ILK在增強卵巢腫瘤侵染能力中的作用。

2.13 子宮內膜癌

李春玲[31]就子宮內膜癌與ILK的關系進行研究，發現正常子宮內膜ILK弱陽性表達，而子宮內膜癌中ILK的陽性表達率顯著增高，且ILK的表達率隨子宮內膜癌的惡性程度分級上升而增多。后葛靜[32]就29例子宮內膜癌組織及其癌旁組織進行ILK蛋白測定，實驗得出子宮內膜癌和癌旁組織中ILK陽性表達率依次是79. 3%和10. 3%。同時還發現若干擾子宮內膜癌HEC-1B細胞ILK蛋白的表達可以產生抑制癌細胞的增殖及侵襲效果，反向證明了高表達ILK能夠促進HEC-1B細胞增殖及遷移。

3 總結

目前已發現在人腦膠質瘤、口腔癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌組織中整合素連接激酶均呈現出高表達。且表達程度與腫瘤的惡性程度呈正相關，還發現過表達ILK與腫瘤形成、浸潤以及淋巴轉移之間關系密不可分，因此推斷檢測ILK的表達率有幫助于判斷腫瘤的病期及預后。目前還有研究發現干擾ILK的表達后腫瘤的增殖、轉移能力減弱，但其具體調控通道尚需要大量實驗研究推理證實，有朝一日待該調控通道被研究證實，ILK的靶點治療將會為眾多癌癥患者帶來曙光。