功能化β-環糊精的制備及其應用研究進展

鄭佳成 李瑞雪 史 博 吳 鐺 蘇育霞 何富安

(廣東石油化工學院 材料科學與工程學院，廣東 茂名 525000)

0 引言

環糊精以其分子結構中所連接葡萄糖單元個數的不同可分為α-環糊精、β-環糊精以及γ-環糊精。其中β-環糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是目前科研工作中使用較多、應用較廣的一種環狀低聚糖。

β-CD分子由7個D-吡喃葡萄糖通過1，4-糖苷鍵首尾連接，分子呈錐狀環臺或也可稱截錐狀結構。β-CD葡萄糖單元首尾相連的環狀結構使其不存在還原性末端，因而具有一定的酸、堿穩定性，同時這也是其溶解性較差的原因之一。β-CD內腔中的氫原子和氧原子具有屏蔽作用，且不同位號上的氫、氧原子活性不一致，屏蔽作用在不同的位點作用大小也不均一，這一屏蔽作用使其內腔具有較強的疏水性，而外側壁面上分布的眾多羥基增加了β-CD的親水性，結果形成了β-CD內疏外親的親水特征[1]。β-CD的疏水空腔可為一些疏水性客體提供作用位點，進而形成主-客體包合物，成為一種引人注目的新型包和材料。

1 β-環糊精單分子的功能化改性

在β-CD的水溶液中，β-CD空腔中的疏水原子暴露在充滿水分子的環境中，水分子與疏水原子這種極性-非極性作用在熱力學上是不穩定的。此時，當合適的非極性客體分子加入到溶液中時，客體會取代水分子進入到環糊精空腔中進一步絡合形成主-客體包合物。對于客體分子與空腔結構不吻合的情況，還可通過對環糊精的分子結構進行三維修飾，為特殊結構客體提供特定的結合位點。形成包合物的功能改性方法有很多，溶液法和固相法是制備主客包合物的常用方法：溶液法包括在水溶液中制備、在懸浮液中制備以及利用滲透法制備等，制備出的包合物常為液體；固相法則有共研磨法、密閉加熱法、溫室搖動法等，此法常用于制備某些水溶性較大的包合物。能被環糊精包合的物質很多，許多有機物、無機物、鹵素分子和稀有氣體等都可被包合。當形成包合物后，其溶解性、穩定性以及靶向性等理化性質將發生明顯變化，環糊精這種奇妙的作用，使它成為一種有價值的新型包和材料，在科研工作及化學工業生產中均有廣闊前景。

β-CD包合物在醫藥領域貢獻居多，當其作為口服給藥的載體時，能提高藥物的溶解性和緩釋效果。利多卡因是一種局部麻醉藥，其局部麻醉效果優異，但考慮麻醉持久性和對機體的相容性，一般不直接單獨使用。2018年A.Abou-Okeil、M.Rehan等人[2]利用β-CD對利多卡因進行主-客體包合改性，發現經β-CD包合后的利多卡因表現出明顯的增溶行為，對機體的相溶性增加，且持續釋放藥物行為得到明顯改善；在包和改性的過程中，工藝參數的控制也尤為重要。黃正佳[3]等人使用阿司匹林與β-CD 包和，并利用正交實驗，探索包和過程的最佳工藝條件，其認為，包合物綜合評價由高到低的影響依次為：包和溫度>投料比>干燥溫度>攪拌時間。由此看出：控制好包和溫度，乃是包和改性過程的關鍵。

除建立一個主-客包合物外，利用外側羥基反應引入功能基的方案也是十分重要，這不僅要考慮引入功能基的親電性或親核性，還需考慮引入的功能基與環湖精內腔中客體的相容性。一般來說，環糊精引入功能基改性有以下策略[4]：①直接從羥基修飾，引入新功能基；②將羥基的選擇性轉變為親水性更高的基團；③將羥基的選擇性轉變為可離去基團，與親核性分子反應；④環糊精主、次面上羥基存在一定的活性差異，在某些情況下可利用這一差異對其進行選擇性修飾。

對外羥基修飾時，往往利用羥基的醚化、酯化和磺?；确绞揭胄揎椈鶊F，又或是以這些方式作為中間反應，為后續β-CD接入其他分子提供新的化學位點。西南石油大學鄒雪梅利用環氧氯丙烷與β-CD 上羥基的醚化反應，成功將β-CD修飾于季戊四醇上，生成一種新型季戊四醇-β-環糊精四足阻垢化合物，研究發現，中間帶有孤對電子的醚鍵可與環境中具親電性的Ca+形成配合物，另一方面，β-CD 的疏水空腔對Ca+具有一定的包合力，進而提高了阻垢率[5]。齊魯工業大學韓艷紅通過β-CD上的羥基與馬來酸酐的醚化反應，生成了一種馬來酸酐-β-CD改性分子[6]，其結果是在β-CD外側引入一個活性羧基，使其分子親水性得到提高，為其后續制備新型水凝膠提供了性能較優的原料。

2 β-環糊精聚合物的制備及其功能化

將環糊精分子通過化學鍵合或物理共混法組入高分子結構中，分子骨架中具有眾多CD基元的高分子稱為環糊精聚合物(cyclodextrin polymers，CDPs)。

對于聚合反應過程，利用β-CD易于與疏水單體形成包合物的性質，能夠改進某些疏水單體的聚合，免去了有機溶劑或表面活性劑的使用，為綠色聚合提供了一定的思路。例如，甲基環糊精可與甲基丙烯酸類的疏水單體在水溶液中形成包合物，聚合過程中，環糊精會從聚合物鏈上脫離，生成的聚合物很快從溶液中沉淀出來，進而能夠對環糊精進行有效地回收。除此之外，在特定的反應條件下，β-CD還能調整聚丙烯腈、聚苯乙烯以及丙烯腈與苯乙烯共聚物的規整度；改變共聚反應中各單體的競聚率；在乳液聚合中與表面活性劑配合使用，增加單體的水溶性；提高某些聚合反應的分子量等。

對于環糊精的聚合物，目前為止并沒有系統化的分類原則，從結構上可分為：① CD疏水空腔以串聯方式包結在高分子主鏈上形成項鏈狀包結絡合物，末端再以大分子基團封端固定，生成輪烷或多聚輪烷，如圖1(a)；② CD以化學鍵形式接枝于高分子支鏈上，如圖1(b)；③ CD作為交聯聚合物中的交聯點，形成三維網狀分子鏈，如圖1(c)；④ CD與雙官能度單體進行線形縮聚，生成線形聚合物，其空腔保留，但聚合難度較大，這種客體不確定的環糊精交聯聚合物常用作吸附材料，如圖1(d)。

圖1 環糊精聚合物的結構示意圖

2.1 β-環糊精聚輪烷

環糊精聚輪烷主要由三部分組成，CD主體分子，作為客體的高分子鏈和封端基團。其中，聚氧化乙烯(PEO)、聚丙二醇(PPG)和PEO-PPO嵌段共聚物等是使用最多的客體高聚物。主-客分子的選擇往往依賴于兩者的包結性能，而封端基團則會影響環糊精聚輪烷的穩定性、溶解性以及自主裝行為。

α-、β-和γ-CD都能作為主體分子，但相比于α和γ-CD，β-CD具有較好的封端效果。早期，Li、Ni等人[7]采用α-CD包結PPO-PEO-PPO三嵌段聚合物制備環糊精聚輪烷，實驗發現，生成的環糊精聚輪烷不穩定，遇水解體，α-CD會從嵌段物中脫落。之后，Liu等人[8]利用β-CD包合PPG組裝環糊精聚輪烷，并以醛基化的β-CD作為封端劑，使醛基和氨基發生縮合反應，達到封端效果。

最近，多種新型β-環糊精聚輪烷被不斷合成并報道出來，如胡翔[9]通過β-CD與PPG的主客包合作用制備出準聚輪烷基糖胺聚糖類似物，發現含有β-CD-(SO3Na)m的聚輪烷擁有良好的抗凝血性能，且聚輪烷是否進行封端對抗凝血性能影響不大。

2.2 β-環糊精接枝聚合物

環糊精接枝聚合物也稱吊燈式環糊精聚合物，這種聚合物中的環糊精通常連接于線形高聚物的支鏈上。合成的方法通常有兩種：①環糊精與活性單體反應，生成含CD結構的單體，再由引發劑引發這些單體聚合，形成線形聚合物，結果使CD基元作為側基或支鏈存在于聚合物中；②環糊精與聚合物直接聚合，最典型的例子是將β-環糊精接枝到纖維素分子上，生成β-CD纖維素，能吸附工業廢水中的酚。

近年，金家宏等人[10]將β-CD接枝于聚乙烯醇(PVA)上，制備出能夠緩釋藥物的載藥水凝膠，接枝于PVA分子鏈上的β-CD使水凝膠具有良好的力學性能自愈能力，且通過調節β-CD的接枝率，可以改變水凝膠的力學性能以及凝膠-溶膠轉變溫度。

2.3 β-環糊精交聯聚合物

環糊精交聯聚合物是研究的最為久遠的一類CDP，高度交聯的CD分子雖也保留了空腔，但與前兩種相比，其運動受到極大限制，因此通常只用于小分子的吸附，不具有聚輪烷和接枝聚合物的自組裝功能，在應用上存在一定局限性。盡管自主裝效果不盡人意，但CDP仍具有交聯體型結構所帶來的優勢。

Fe3O4磁性納米粒子是一種超順磁粒子，在酶的固定、DNF傳輸、生物傳感、分離及靶向給藥系統等方面具有廣大的前景。但由于其極易被氧化而大幅降低磁性，極大限制了Fe3O4磁性納米粒子的應用，對其進行表面修飾的方法之一是通過在Fe3O4表面包覆一層聚合物，防止粒子的團聚和氧化。李瑞雪等人[11]在β-CD的堿性溶液中，通過對Fe3O4納米粒子的表面進行交聯反應，制備出交聯β-環糊精聚合物/ Fe3O4復合納米顆粒。其中，環糊精交聯結構不僅可有效防止Fe3O4磁性納米粒子的團聚和氧化，還能讓Fe3O4磁性粒子彼此之間保持距離，分散均勻，充分發揮其在特定場強和居里點溫度下表現出的超順磁性效果，在靶向藥物載體和化學物質分離方面都擁有廣闊的應用前景。

2.4 β-環糊精線形聚合物

環糊精外側具有眾多的可反應性羥基，可直接作為反應基團進行縮聚，形成的縮聚物稱為環糊精線形縮聚物，羥基也可經改性后(例如甲基化、磺化、醛化)再縮合形成聚合物。若直接以羥基作為反應基團，則需嚴格控制反應程度，防止交聯。一般來說，在環糊精線形聚合物中，環糊精基元通常作為載體或增溶功能應用于醫藥領域中對藥物控制釋放行為的研究。例如，黃治等人[12]利用縮醛化反應將醛基化的β-CD與聚乙烯醇(PVA)縮聚得到聚乙烯醇固載β-環糊精(PVA-β-CD)的線形環糊精高分子，其通過研究PVA-β-CD與喜樹堿(CPT)的包和作用發現：①環糊精的包和作用極大地提高了水難溶性藥物(這里指CPT)在水中的溶解度和穩定性。②在不同pH條件下探究藥物釋放行為的過程中發現，決定藥物的釋放速率的主要因素是藥物在水中的溶解度，因此環糊精在此起到的包和增溶作用，能夠提高藥物的釋放速率和釋放量，提高其生物利用率。

3 總結與展望

本文對單分子功能化β-環糊精和四類主要的功能化β-環糊精聚合物的制備及應用研究進展進行了概述。如前所述，β-環糊精不僅無毒無害，且在制藥方面對藥物緩釋、增溶都獨具一色。值得一提的是，β-環糊精在包合過程中不僅可使客體分子增溶，而且自身難溶于水的缺點也得到改善，這為改變其主體溶解度提供了可能性。隨著應用需求的擴展、學科交叉的深入，各種新型的單分子功能化β-環糊精或β-環糊精功能化聚合物不斷涌現出來?？梢灶A見，β-環糊精的功能化改性或將成為一種普遍的趨勢，在不久的將來能夠為醫藥化工、節能環保、生物催化等方面做出更多貢獻。