AgSCF3和FeCl3參與的芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反應

蔣 超 黃 帥 洪建權 鄭昌戈

(江南大學 化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122)

有機含氟化合物在醫藥、農用化學品和材料科學等領域的應用受到了學術界和工業界的廣泛關注。由于大約有20%的市售藥品[1]和農用化學品[2]含氟原子或者氟基團，在現代有機化學中開發新的含氟化物的合成方法顯得尤為重要。在這些含氟化合物中，由于三氟甲硫基(SCF3)的引入，其親脂性和代謝穩定性等理化性質得到了顯著改進[3]，使得三氟甲硫基在許多含氟基團中脫穎而出。在有機分子骨架中引入三氟甲硫基團，發展新的三氟甲硫化反應成為有機化學研究的熱點。

β-氯代硫醚類化合物是重要的藥物合成中間體，可通過烯烴的雙官能團化反應得到。作為氟化學研究熱點之一，芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反應備受關注。例如，2017年，Yang研究小組[4]使用廉價和穩定的三氧化二鐵作催化劑，實現了烯烴的氯化三氟甲硫化。各種氯代三氟甲硫醚都有較高的收率，且具有廣泛的官能團兼容性。

三氟甲基磺酰氯(CF3SO2Cl)雖然具有很高的活性，但存在有毒且不易操作的問題。我們研究小組一直致力于AgSCF3/K2S2O8體系的研究工作，開發了無額外金屬催化的芳基乙烯的羰基化及三氟甲硫基化反應。我們設想，添加高價金屬氯化物，是否可以實現烯烴雙鍵碳上同時引入三氟甲硫和氯原子？我們從AgSCF3/K2S2O8體系出發，考查了芳基乙烯雙官能團化反應的可行性。

1 結果與討論

1.1 反應條件優化

氯源為三氯化鐵時，可以以72%的氟譜收率獲得目標物(表1，條目1)。

隨后我們對反應溶劑DMF、CH3CN、NMP、CH2Cl2和Toluene進行了篩選，在上述溶劑中，二甲亞砜是該反應體系的最佳溶劑(表1，條目2～6)。

接下來考察了各種氧化劑對反應收率的影響，包括 (NH4)2S2O8、Na2S2O8、TBHP和Selectfluor(表1，條目7～10)。結果表明，當以Na2S2O8為氧化劑時，反應12小時，可以達到最高的收率，為78%(表1，條目8)。

表1 反應條件優化a

Tab. 1 Reaction conditionoptimizationa

表1 反應條件優化a

條目氯源氧化劑溶劑溫度 (℃)時間 (h)收率 (%)b1FeCl3K2S2O8DMSO8012722FeCl3K2S2O8DMF8012123FeCl3K2S2O8CH3CN801204FeCl3K2S2O8NMP801205FeCl3K2S2O8CH2Cl28012196FeCl3K2S2O8Toluene8012337FeCl3(NH4)2S2O8DMSO8012668FeCl3Na2S2O8DMSO8012789FeCl3TBHPDMSO80122710FeCl3SelectfluorDMSO80120

a反應條件: 1(0.1 mmol), AgSCF3(0.15 mmol, 1.5 equiv.),氯源(0.1 mmol, 1.0 equiv.),氧化劑(0.3 mmol, 3.0 equiv.), 溶劑(1 mL), N2氛圍。b收率基于19F NMR譜(以4,4′-二氟聯苯為內標)。

1.2 反應底物拓展

我們在最優的反應條件下考查了反應體系對底物的普適性 (表2)。結果發現，苯環對位是H和供電子基CH3的底物，反應可以以良好的收率(72%和61%)獲得目標物(表2，2a～2b)。此外，當苯環上帶有硝基(-NO2)、氰基(-CN)和鹵素(-X)等吸電子基團時也可順利獲得目標產物(表2，2c～2h)，收率為中等至良好(51%～75%)。總的來說，在該反應體系中，吸電子取代基的底物收率略高于給電子取代的底物。除此之外，取代基所處位置對反應收率也有影響，鄰位取代的硝基比對位和間位取代的產率低(表2，2c-2e)，說明反應受空間位阻的影響。

表2 芳基乙烯拓展研究a,b

ClSCF32a,72%ClSCF32b,61%O2NClSCF32c,75%NO2ClSCF32d,71%NO2ClSCF32e,66%FClSCF32f,54%ClClSCF32g,51%BrClSCF32h,55%

1.3 反應機理研究

為了闡明反應的可能歷程，我們進行了自由基捕捉實驗。當反應體系中添加自由基捕捉劑1,1-二苯乙烯時。氟譜檢測到2,2-二苯基乙烯基三氟甲基硫醚生成，收率為57%，隨后分離該物質，對其進行進一步核磁共振氫譜表征確認。通過上述實驗結果，推測該反應可能經歷了自由基歷程。因此，我們提出了如圖1所示的反應機理。

圖1 芳基乙烯雙官能團化反應機理Fig. 1 Possible reaction mechanismfor bifunctionalization ofarylethene

首先，Ag(I)SCF3在S2O82-氧化作用下生成三氟甲硫自由基(·SCF3)，然后再與芳基乙烯發生自由基加成，形成芐基自由基中間體。隨后，Fe3+攫取芐基自由基的一個電子，生成芐基碳正離子，最后，氯離子(Cl-)進攻碳正離子，生成目標化合物。

2 實驗部分

將無水三氯化鐵(81 mg，0.5 mmol，1.0 equiv.)、三氟甲硫基銀(156 mg，0.75 mmol，1.5 equiv.)和過硫酸鈉(357 mg，1.5 mmol，3.0 equiv.)加入到預先干燥潔凈的50 mL的反應管中。在氮氣保護下，加入芳基乙烯(0.5 mmol，1.0 equiv.)的二甲基亞砜溶液5 mL。在80 ℃的油浴鍋中反應12 h。待反應結束，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后過濾并用10 mL水洗3次，取有機層濃縮，通過快速柱層析色譜法分離提純粗產物(洗脫液:石油醚/乙酸乙酯)。

3 結論

本文開發了一種AgSCF3和FeCl3參與的芳基乙烯的氯化三氟甲硫基化反應。該方法所用的原料廉價、易得，反應操作方便、條件溫和，具有潛在的工業化生產應用前景。反應體系中，AgSCF3為三氟甲硫源，而FeCl3既是氯源也是氧化劑。該反應提供了一種直接、便捷的合成β-氯代硫醚類化合物的新方法。