慢性胃炎濕熱證形成及中藥治療機制研究進展＊

徐藝峰，王憶勤，郝一鳴

（上海中醫藥大學上海市健康辨識與評估重點實驗室/中醫四診信息化實驗室 上海 201203）

隨著人們生活節奏加快，工作壓力變大，以及飲食結構和習慣的改變，患有脾胃疾病的人數越來越多。研究表明[1]，慢性胃炎作為目前常見的疾病之一，現階段的患病人數已占據世界人口一半以上。我國人口眾多，是慢性胃炎大國，在治療該病過程中，祖國醫學發揮著積極作用。中醫藥有效治療慢性胃炎，是建立在辨證診斷明確的基礎上。臨床觀察發現濕熱證是慢性胃炎的常見證型之一，濕熱致病具有廣泛性、病機復雜、病程長、纏綿難愈等特點[2]，因此長期以來該病證備受研究者的關注，尤其是慢性胃炎濕熱證發生、發展的演變規律及機制探討已成為近年來的研究重點。

由于慢性胃炎中醫證型的分類標準尚未完全統一，文獻檢索發現該病濕熱證的診斷標準主要為脘腹脹悶、口渴少飲、食少納呆、大便溏而不爽、舌質紅、舌苔黃膩，在該病證的概念范疇下，其他表述還常見脾胃濕熱證、濕熱蘊脾證、脾虛濕熱證等[3-5]。近年來，越來越多的科研人員以慢性胃炎濕熱證范疇內的此類證候為切入點，通過動物實驗、臨床實驗等方式研究該病證的形成以及中藥干預的作用機制，取得了一定的成果，但是尚未見對該方向現階段研究現狀的總結與評述。因此，本文從慢性胃炎濕熱證的形成機制和中藥治療機制兩方面對近10年的研究現狀進行概述，并提出未來開展該病證研究的方向和策略。

1 慢性胃炎濕熱證形成機制臨床實驗研究

1.1 慢性淺表性胃炎濕熱證形成機制

慢性淺表性胃炎濕熱證形成機制研究主要集中在患者胃黏膜樣本所含蛋白表達水平的變化。這些異常表達的蛋白包括熱休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）、三葉因子家族蛋白1（Trefoil factor family 1，TFF1）、細胞間黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白、水通道蛋白（Aquaporin，AQP）、線粒體腺苷酸等。

HSP70是熱休克蛋白家族的重要成員之一，在人體應激的不利條件下，可以提高細胞抵抗力，起到應激保護作用。研究[6,7]顯示，慢性淺表性胃炎濕熱證的HSP70含量顯著升高，并且濕熱證中 “濕” 與 “熱” 的嚴重程度影響著HSP70的表達。隨著 “熱” 的程度在濕熱證中比重增加，HSP70的水平也顯著增高。可見，濕熱之邪作為一種不利因素，可能誘發HSP70的應激性高表達以保護機體。

研究發現[8]具有保護、修復慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證患者胃黏膜作用的蛋白TFF1，可對抗引起該病證局部炎癥的攻擊性因子ICAM-1。ICAM-1在胃黏膜細胞中的高表達，將誘發和促進胃黏膜炎癥，加重胃黏膜病變。同時，TFF1含量升高提示機體自我保護作用同炎癥反應一樣，都處于強反應的亢盛狀態。這兩種蛋白的變化可能是該病證發展過程中胃黏膜局部 “正氣抗邪” 的分子生物學基礎之一。另一對體現 “正氣抗邪” 的蛋白是COX-2和Bcl-2，它們與細胞凋亡相關。研究認為[9,10]，慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證黏膜炎癥反應明顯，細胞凋亡增多。COX-2作為誘導酶，受炎癥因素誘導產生，使細胞凋亡增加，促進炎癥發展，在脾胃濕熱證中呈高表達。同時Bcl-2可阻止細胞凋亡，因此其表達水平隨著該病證的加重而升高。

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與慢性胃炎發病相關。研究表明[11]，慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證Hp感染率高，Hp可以損害胃黏膜屏障，破壞胃酸對血清胃泌素（Gastrin，GAS）的反饋作用，從而使胃竇G細胞釋放GAS增加，研究認為GAS升高可能是 “脾胃濕熱證” 的微觀證據之一。

代謝紊亂也參與了慢性淺表性胃炎濕熱證的形成。水通道蛋白中的AQP3和AQP4主要存在于胃腸道，是消化道水代謝平衡的分子學基礎。研究發現[12-13]慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證的AQP3、AQP4升高，并且AQP3和AQP4基因表達隨著濕熱程度的加重而升高。另外，該病證的線粒體腺苷酸含量降低，說明出現能量代謝異常。隨著生物信息學技術的發展，更多的代謝失調（如糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝、微量元素代謝等）被發現存在于慢性淺表性胃炎濕熱證中[14,15]，也亟需我們進一步研究和證實。

研究者們在對慢性淺表性胃炎濕熱證形成機制的研究中發現，一些蛋白起到了保護機體的作用，還有一些蛋白則加重了病情的發展，如HSP70起到了保護機體的作用。同樣具有保護作用的TFF1可以對抗攻擊性因子ICAM-1，COX-2促進細胞凋亡而Bcl-2可以阻止細胞的凋亡。除此之外還發現，該病證患者胃腸道中的AQP3、AQP4會隨著濕熱程度的加重而升高，還會出現能量代謝的異常，另外，該病證Hp感染者GAS也會升高，可能作為 “脾胃濕熱證” 的微觀證據之一。

1.2 慢性萎縮性胃炎濕熱證形成機制

慢性萎縮性胃炎濕熱證形成機制研究涉及的樣本主要有三類，包括患者的胃黏膜、血液和唾液。這些樣本中變化的物質主要有腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、分泌型免疫球蛋白A（Secretory immunoglobulin A，sIgA）、唾液淀粉酶α（salivary alphaamylase，sAA）、細胞毒相關蛋白A（Cytotoxinassociated gene-A，CagA）、COX-2等。

TNF-α、IL-1β和sIgA均具有免疫調節功能。研究[16]發現慢性萎縮性胃炎濕熱蘊脾證患者胃黏膜中TNF-α、IL-1β、sIgA分泌水平顯著增高，說明胃黏膜免疫活躍，可見這三種物質作為反映細胞免疫激活程度的指標，可提示該病證胃黏膜免疫功能的狀態。

慢性萎縮性胃炎濕熱證的形成也與人體唾液淀粉酶的分泌有關。脾虛濕熱證患者的sAA活性比值下降，可能由唾液流率、pH值下降，唾液總蛋白及Cl-、Ca2+濃度升高導致[17]。唾液流率、pH值、總蛋白濃度可直接影響sAA濃度，進而間接影響sAA活性。Cl-、Ca2+可誘導淀粉酶的蛋白結構變化。這表明脾虛濕熱證可由唾液分泌成分變化客觀地反映出來，豐富了 “脾主涎” 的理論內涵。

CagA是Hp的重要毒力因子，可以導致Cox-2的表達升高，二者與高發的胃黏膜炎癥、嚴重的胃黏膜萎縮有密切關系。研究[18]發現慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證患者CagA陽性率、Cox-2表達水平高，胃黏膜病變程度重，說明CagA及Cox-2可能參與慢性萎縮性胃炎合并Hp感染患者脾胃濕熱證的形成。

另外，從代謝組學層面可知，慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證與脾胃虛寒證相比，纈氨酸、乳果糖水平升高，異丁酸、甲酸、肌肽含量降低，提示慢性萎縮性脾胃濕熱證存在較為明顯的糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核酸代謝紊亂[19]。

研究者們發現，慢性萎縮性胃炎濕熱證患者胃黏膜免疫活躍。還發現sAA活性比值下降反映了該病證的變化。CagA、Cox-2可能參與了該病證合并Hp感染的形成。除此之外，研究者們利用代謝組學方法發現了該病證患者存在一些代謝紊亂。

1.3 其他類型慢性胃炎濕熱證形成機制

研究者們在對膽汁反流性胃炎、隆起糜爛性胃炎濕熱證形成機制的研究中也發現患者胃黏膜樣本的蛋白表達水平的出現異常變化，對該病證的發生發展具有一定影響。

在這兩類慢性胃炎中[20-22]，Hp感染與脾胃濕熱證高度相關。其中，Hp感染可使膽汁反流性胃炎脾胃濕熱證胃黏膜組織中的COX-2表達增強，促進炎癥反應。Hp的重要毒力因子CagA以及Hp產生的細胞空泡毒素A（Vacuolating cytotoxin A，VacA）均可導致隆起糜爛性胃炎脾胃濕熱證的進一步惡化。此外，TNFα可以促進胃黏膜組織炎癥發展，同樣可以導致隆起糜爛性胃炎脾胃濕熱證的形成。

2 慢性胃炎濕熱證中藥治療機制臨床實驗研究

在慢性胃炎脾胃濕熱證的治療機制研究中，一些古代經典方和現代經驗方常被用于臨床實驗研究。其中，采用的古代經典方包括黃連溫膽湯、半夏瀉心湯、連樸飲、三仁湯、藿樸夏苓湯、清化飲、四君子湯等；現代經驗方則有根幽方、胃炎方、清化和中顆粒、健脾清化散瘀飲、胃復康顆粒、清熱化濕方、滅幽湯、香連片、連樸清胃膠囊、清濁安中湯等。

2.1 慢性淺表性胃炎濕熱證中藥治療機制

研究[23-24]認為一氧化氮自由基（Nitric oxide，NO）參與胃炎的發生，黃連溫膽湯可以降低淺表性胃炎脾胃濕熱證Hp陽性患者的NO含量，提高抗氧化能力，從而達到治療效果。連樸飲為治療濕熱霍亂的代表方劑，常用于治療嘔吐、下利、腹滿而痛等癥；半夏瀉心湯為中醫治療 “心下痞” 的典型方劑，其適應證主要為心下痞硬滿、嘔吐、下利等，兩方均與慢性淺表性胃炎脾胃濕熱證的臨床表現相近。研究[25]發現連樸飲合半夏瀉心湯可顯著提高超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）含量，從而提高自由基清除率。SOD是抑制體內過氧化反應的重要物質，可減少胃黏膜的損傷。

由此可見，在治療慢性淺表性胃炎濕熱證方面，黃連溫膽湯以及連樸飲合半夏瀉心湯均可以通過清除氧自由基，提高抗氧化能力來達到治療目的。

2.2 慢性萎縮性胃炎濕熱證中藥治療機制

研究[26,27]發現清化飲治療慢性胃炎脾胃濕熱證可能是通過調節胃黏膜中蛋白質的表達而實現，主要表現在抑制胃黏膜組織中核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、COX-2等炎性因子的高表達。根幽方合四君子湯是現代經驗方和古代經典方的結合，其中根幽方由黃芪、法半夏、陳皮、柴胡、黃芩、黃連、厚樸、白花蛇舌草、蒲公英、紫花地丁及三七組成，組合方具有益氣健脾、燥濕清熱的功效。該方可以通過下調COX-2和Ki-67表達水平，從而促進胃黏膜損傷修復，提高Hp清除率，達到治療耐藥Hp感染所導致慢性萎縮性胃炎脾虛濕熱證的目的[28]。胃炎方由半夏瀉心湯改人參為黨參而成，清化和中顆粒則在半夏瀉心湯基礎上去人參、干姜，加滑石、茯苓、厚樸、陳皮、木香、砂仁、蒲公英、丹參等清熱化濕、理氣活血之品。研究[29,30]發現胃炎方和清化和中顆粒可以緩解慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱證的臨床癥狀。在作用機制上，兩方均可以提高血清GAS-17水平，減輕胃黏膜炎癥及萎縮程度。香連片由黃連（吳茱萸炮制）、木香組成，具有清熱化濕，行氣止痛的功效。該方藥可能是通過抑制促炎因子TNF-α、IL-lβ的產生，促進抑炎因子IL-2的分泌，提高機體的抗炎能力，從而緩解患者的癥狀[31]。

以上研究表明，在治療慢性萎縮性胃炎濕熱證中，清化飲、根幽方合四君子湯、香連片可抑制胃黏膜組織中炎性因子高表達來減輕癥狀。胃炎方和清化和中顆粒可促進GAS分泌，調節胃腸道分泌功能，從而達到治療目的。

2.3 其他類型慢性胃炎濕熱證中藥治療機制

在慢性糜爛性胃炎濕熱證的研究中，研究者們分別使用三仁湯、藿樸夏苓湯、清熱化濕方、健脾清化散瘀飲和胃復康顆粒進行治療，發現不同的作用機制。

三仁湯可通過誘導HSP70表達，抑制IL-1β分泌，從而發揮提高人體正氣、減輕臨床癥狀的治療作用[32-33]。清熱化濕方與藿樸夏苓湯組成相同，可以降低C-反應蛋白、IL-6的表達水平[34-35]。健脾清化散瘀飲由六君子湯加白扁豆、厚樸、砂仁、茵陳、黃連、鱉甲、莪術、丹參組成，具有健脾清熱化濕、活血消瘀散結的功效[36]。該藥方可以下調胃黏膜中白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、TNF-α水平[37]。以上三方均可抑制患者的炎癥反應，從而改善癥狀。胃復康顆粒由太子參、茯苓、山藥、黃連、浙貝母、海螵蛸、白花蛇舌草、佛手、枳實、厚樸、蒲公英、紫花地丁、蚤休、炙甘草組成，具有健脾益胃，清熱解毒的功效[38]，該藥方能通過下調血清中性粒細胞激活蛋白、CagA、VacA濃度，來降低Hp的毒力效應，減輕炎癥反應達到治療目的[39]。

3 慢性胃炎濕熱證中藥治療機制動物實驗研究

多位學者使用滅幽湯、連樸清胃膠囊、清濁安中湯、三仁湯進行動物實驗，開展慢性胃炎濕熱證治療機制的研究。

滅幽湯由黃芩、蒲公英、白及、海螵蛸、青皮、陳皮、三七組成，具有清熱祛濕、理氣和胃的功效，該藥方在使用滅幽湯干預小鼠模型的實驗研究[40-45]中發現NOD樣受體P3（NOD-like receptor P3，NLRP3）、胱冬肽酶-1（Caspase-1）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達水平顯著下降，說明滅幽湯可能通過調控細胞自噬與焦亡，有效治療Hp相關性慢性胃炎脾胃濕熱證。滅幽湯還可以抑制Toll樣受體R2（Toll-like receptor R2，TLR2）、Toll樣受體R4（Toll-like receptor R4，TLR4）及下游炎癥因子的表達，干預TLRs/NF-κB65信號通路，以及上調HSP70蛋白及其mRNA表達，下調AQP4蛋白表達，從而有效治療Hp相關性慢性胃炎脾胃濕熱證。連樸清胃膠囊由黃連（姜汁炒）、厚樸、半夏、茯苓、焦梔子、草豆蔻、陳皮、甘草組成，該藥方可以通過誘導HSP70及SIgA的高表達，抑制TNF-α及IL-1β，減輕炎癥反應[46-47]。清濁安中湯由豆蔻、厚樸、黃芩、法半夏、豬苓、郁金、烏藥、滑石組成，具有理氣安中、清利濕熱的功效[48]。該方藥通過調節Bcl-2和COX-2蛋白表達來發揮治療作用[49-50]。三仁湯可以使胃黏膜HSP72表達上調，增強胃黏膜對應激損傷的抵抗能力[51]。

由此可見，上述方劑均可降低慢性胃炎濕熱證小鼠胃黏膜的炎癥反應，其中滅幽湯、連樸清胃膠囊、三仁湯還可以起到保護小鼠胃黏膜的作用。

4 問題與展望

慢性胃炎濕熱證在臨床上較為常見，備受醫家重視。近10余年來，眾多研究者運用多種現代科學技術方法開展慢性胃炎濕熱證的相關研究，發現了一些該病證的形成和治療機制。但是仍存在以下不足：一是該病濕熱證的診斷標準尚未統一，醫生臨床診斷缺乏客觀化指標，從而導致濕熱證的辨證分組具有一定的主觀性，不夠嚴謹和科學，因此研究結果的可重復性不足。二是現階段的該病證的機制探討多集中在患者或動物體內某種物質的單一研究，雖然一些研究者已運用組學技術進行機制分析，但是還不夠普遍和深入。

因此在今后的研究中，一方面我們在濕熱證診斷標準尚未建立的情況下，可以使用日益進步的中醫四診信息采集設備獲取患者的四診客觀參數，用以輔助臨床診斷，在分組納入標準客觀、穩定的基礎上提高研究結果的可重復性。另一方面，我們需要更加充分地使用系統生物學方法開展濕熱證的機制研究。系統生物學方法是從整體出發，運用各種 “組學” 手段研究生理病理現象，與中醫整體觀理論一致。將諸如蛋白質組學、代謝組學、基因組學、轉錄組學、微生物組學等組學技術用于慢性胃炎濕熱證本質研究，不僅可以使該病證研究微觀化、具體化、規范化，而且又不失其中醫整體觀的宏觀理念。隨著科技的不斷進步，不僅僅是慢性胃炎濕熱證的機制探討，更多的中醫藥現代化研究正亟需借力日新月異的新技術、新方法，與時俱進，才能保持愈加長久的發展。