中藥主要抗炎機制研究進展

孫淑萍，杜云艷，李勝利，朱恩澤，鎖孝國，夏榮平，許珊珊

炎癥是具有血管系統的活體組織在損傷因子的刺激下所引發的病理過程，也是引起許多疾病的重要因素［1］.通常情況下，短暫的炎癥反應是機體的自動防御反應，但長時間持續的炎癥可能發展為各種疾病，甚至造成機體損傷［2］.中藥的抗炎藥理研究是現代中藥研究極為活躍的領域，已成為當今世界上新藥開發的熱點.因此，對中藥抗炎藥物及其作用機理進行分析，深入了解炎性反應發生過程，對治療炎癥及降低炎癥的發生率有重要意義.中藥在治療炎癥方面涉及多種機制，如HPA 軸功能、炎癥介質水平的調節、氧化應激損傷及炎癥信號通路的改變等，這些機制的研究為進一步尋找新型抗炎藥物闡明了藥理學基礎.

本文就炎癥的臨床表現及與疾病的聯系、抗炎藥物及其作用機理的研究進展作簡要綜述.

1 炎癥的臨床表現及與疾病的聯系

致炎因素的持續刺激和機體免疫功能的降低可引起炎癥失控，導致機體出現一系列病理反應，主要表現為紅、腫、熱、痛及功能障礙等癥狀［3］.盡管早期炎癥病變主要發生在局部，但長時間的炎癥會使局部病變逐漸發展為整個機體疾病，甚至癌癥［4］.

在炎癥發生過程中，致炎因子引起的機體損傷與抗損傷決定著炎癥的發生、發展和結局.炎癥反應與多種疾病息息相關，如自身免疫性疾病、心腦血管疾病及腫瘤等.炎癥因子水平的改變會造成血管內皮損傷及功能障礙，引起血管通透性增加，導致心腦血管疾病的發生［5］.抑制炎癥細胞的趨化、激活，降低中性粒細胞聚集，能減輕炎癥反應，達到治療痛風的療效［6］.當機體外周血淋巴細胞功能及水平遭到破壞時，會產生多種炎癥因子，導致炎癥性腸病等相關病理變化的發生［7］.由此可見，炎癥是許多疾病發生的病理基礎，在眾多疾病的發展和預后中的作用不容忽視.

2 中藥治療炎癥的多途徑機制

在炎癥發生期間，巨噬細胞產生過量的炎癥介質，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、環氧化酶-2（COX-2）、白細胞介素、血管內皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，導致細胞壞死和組織損傷［8］.同時，炎癥介質水平的上調使體內自由基水平增高，導致機體的抗氧化能力減弱，出現氧化應激損傷，進一步加重炎癥［9］.此外，部分炎癥介質還能通過參與信號通路的活化介導炎癥反應，主要涉及轉錄因子E2 相關因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）通路、核因子kappa-B（NF-κB）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、Janus 激酶/信號傳導與轉錄激活子（JAK/STAT）通路及Wingless/Integrated（Wnt）通路等.

2.1 HPA 軸的作用

許多中藥能調控HPA 軸功能，導致內源性皮質醇分泌增多，從而發揮抗炎效應，其機制可能是通過垂體引起促腎上腺皮質激素釋放增加，從而增強腎上腺皮質功能［10］.牛蒡根素、紅皂素和黃芩素的混合物能通過降低HPA軸的激活治療特應性皮炎［11］.

2.2 炎癥介質的作用

強大的炎癥信號有助于活化單核-巨噬細胞以及促炎介質的表達，從而介導炎癥反應.脂多糖（LPS）作為一種細胞內毒素，可誘導促炎因子NO、IL-1β、TNF-α等的增加，進而介導炎癥反應，造成組織損傷［12］.

COX-2 和iNOS 分別是促進PGE2和NO 生成的關鍵酶，其表達水平反映了細胞損傷的程度，并在多種炎性疾病中發揮協同作用［13］.NO 可參與巨噬細胞介導的免疫應答過程.然而，過度產生的NO 可促進炎癥因子的釋放，對細胞和組織造成損傷而加重炎癥［14］.C 反應蛋白（CRP）在組織受損時會持續升高，從而刺激炎癥反應的發生，羅布麻葉可以通過降低CRP 及IL-6 表達水平起到保護內皮細胞的作用［15］.

TNF-α可增加微血管的通透性，誘導內皮細胞增殖和炎性細胞浸潤，它的分泌還能誘導IL-1β的產生，并在關節炎的發病機理中起著協同作用［16］，同時，TNF-α還能上調病變中VEGF 的表達.在刺激因素的作用下，5-羥色胺（5-HT）能夠從顆粒內釋放，彌散到血液中，參與多種疾病的發生.

轉化生長因子-β1（TGF-β1）是一種強大的促纖維化細胞因子，其陽性表達率是衡量炎癥疾病的重要指標.許多心血管疾病的發生與基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的含量密切相關，當心肌細胞受損，炎癥促使巨噬細胞合成TGF-β1，而瓜蔞薤白半夏湯能夠降低血漿TNF-α和MMP-9 水平治療心絞痛［17］.單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）與炎癥病理損傷有關，腎臟炎癥時IL-1能誘導腎小球細胞產生MCP-1，關節炎病人血清中MCP-1 水平也明顯升高，雷公藤能夠顯著抑制ICAM-1、MCP-1 的蛋白水平，起到對激光誘導的脈絡膜新生血管的抑制作用［18］.

ICAM-1 對穩定細胞間相互作用和促進內皮細胞的遷移具有重要作用.白藜蘆醇能降低ICAM-1 表達水平發揮抗動脈粥樣硬化作用［19］.免疫球蛋白重要的生理學活性為特異性的結合抗原排除外來抗原，根據其組成結構不同可分為5 類，其中IgA、IgG、IgM 的水平測定可以作為評定體液免疫功能的重要指標［20］.研發出既有抗炎活性又有免疫調節活性的藥物將是抗炎免疫藥理發展的主要方向之一.

2.3 氧化應激損傷

氧化應激是許多疾病發生的主要機制，如類風濕性關節炎、敗血癥及神經退行性疾病等都有氧化應激現象發生.研究發現，從龍膽花中分離出的芹菜素可通過上調SOD、GSH水平并下調MDA 水平來清除自由基，從而抑制氧化應激、逆轉高脂飲食引起的大鼠氧化損傷［21］.正常情況下，機體處于氧化與抗氧化的平衡中，而活性氧（ROS）的過表達將會打破這種平衡，啟動相應的防御機制來抑制氧化應激損傷.ROS 還可以觸發NF-κB 和MAPK途徑，促進炎癥介質的表達，從而加重炎癥反應［22］.及己根、莖、葉醇提物可以通過抑制氧化應激損傷進一步減輕弗氏佐劑誘發的關節炎炎癥［23］.因此，抑制氧化應激損傷可為發現中藥抗炎的治療靶點提供依據.

2.4 炎癥信號通路的表達

2.4.1 Nrf2/HO-1 信號通路

傳統中藥淫羊藿能通過增加脂多糖的方式刺激炎癥小鼠體內HO-1 的表達，并促進Nrf2 的核轉位發揮抗炎活性［24］.HO-1 可維持細胞氧化還原穩態、抑制ROS 產生和參與氧化應激反應.正常情況下，Nrf2 通過與Keap1結合而被隔離，而在氧化應激后，Nrf2/Keap1異源二聚體解離，使得Nrf2 磷酸化并發生核轉位，進而激活HO-1，使其表達增加［25］.陽春砂中的槲皮素通過激活Nrf2/HO-1 途徑降低氧化應激損傷，發揮抗炎作用［26］.因此，調節Nrf2/HO-1 通路對于抑制炎癥反應具有重要的意義.

2.4.2 NF-κB 信號通路

NF-κB 信號通路通常被認為是關鍵的炎癥信號通路，能參與體內的免疫和炎癥反應.在未受刺激的條件下，由于與IκB 蛋白抑制劑連接，NF-κB 組分的異二聚體以無活性形式保留在細胞質中.然而，在炎癥刺激下，NF-κB 能通過IκB 的磷酸化和降解釋放進入細胞核并編碼各種細胞因子和趨化因子［25］.NF-κB 還能增加炎癥介質的表達，在調節炎癥反應中起重要作用［27］.黃連可通過影響小鼠體內NF-κB/p65 的核表達和調節下游產物的表達產生反饋調節，發揮抗炎作用［28］.

2.4.3 MAPK 信號通路

MAPK 信號通路是炎癥信號轉導通路的重要組成部分，其下游包含p38、細胞外信號調節激酶（ERK）和c-Jun N 端激酶（JNK）信號通路三條平行通路.與NF-κB 類似，MAPK 信號通路也參與LPS 誘導的巨噬細胞中iNOS 和COX-2 的表達［29］，在及己水分離部位劑量依賴性地逆轉LPS 誘導的巨噬細胞損傷的過程中，其對MAPK 通路的抑制作用尤為明顯［30］.MAPK 通路被激活后，下游的p38、ERK 和JNK磷酸化，進而引起相應細胞分化、轉化、增殖及凋亡等，參與免疫應答反應［31］.因此，抑制NF-κB 和MAPK 途徑可能是炎癥性損傷的潛在治療方法.

2.4.4 JAK/STAT 信號通路

JAK/STAT 信號通路可通過參與細胞的增殖、分化、凋亡等過程，影響疾病的發展［32］.研究發現，關節炎患者滑膜中細胞因子水平顯著升高，其與JAK2 結合，從而激活JAK/STAT信號通路，參與關節炎發病及關節破壞［33］.花曲柳可通過阻斷JAK2/STAT3 信號傳導途徑抑制細胞的增殖，發揮抗炎作用.當炎癥發生時，STAT3 處于激活狀態，p-STAT3 水平升高，并轉入細胞核內引發靶基因的轉錄，進而加重炎癥反應［34］.XIANG 等［35］指出，JAK/STAT 信號通路與腦缺血損傷有關.以上研究提示STAT3 在控制炎癥反應中有著非常關鍵的調控作用.

2.4.5 Wnt 信號通路

Wnt 信號通路在調節細胞的增殖、分化、凋亡方面扮演重要角色，參與多種炎癥疾病的病理過程［36］.青蒿素可通過抑制促炎因子，調節Wnt/β-catenin 信號通路，從而具有抗炎作用［37］.這表明，調節Wnt 信號通路、調控炎癥反應有望成為中草藥治療炎癥的有效手段.

2.4.6 環磷酸腺苷（cAMP）信號通路

cAMP 是一種重要的第二信使，參與多種生理過程，此外，cAMP 參與幾個重要的炎癥信號通路的調節，如MAPK、NF-κB/IκB、PI3K/AKT 和JAK/STAT 等.紫蘇葉和白芍中的木犀草素和沒食子酸是cAMP-PDES 的有效抑制劑，具有抗炎作用［38］.因此，cAMP-PDES 已被公認為治療炎癥的新靶點.

2.4.7 TLR4 信號通路

TLR4 的信號分子除能激活NF-κB 通路，也能激活MAPK 信號通路，調節細胞增殖、轉化和凋亡.TLRs 信號還能介導NLRP3 炎癥小體的活化，從而誘導炎癥損傷［39］.連翹預處理可降低內毒素作用下大鼠脾淋巴細胞TLR4、NF-κB 的表達及IL-6、IL-10 的分泌，具有抗炎和免疫調節作用［40］.

2.4.8 膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路是以神經為基礎的一種生理性神經-免疫機制，主要通過迷走神經發出產生作用，激活此抗炎通路可以有效抑制多種炎癥介質的釋放，調控先天免疫功能，對局部和全身炎癥具有顯著的抑制作用［41］.

2.4.9 Fas/FasL 信號通路

Fas/FasL 系統凋亡信號轉導途徑是目前研究較為清楚的外源性細胞凋亡途徑.Fas 蛋白可激活凋亡信號轉導通路，引發細胞凋亡，成為細胞凋亡的主要途徑［42］.此外，Fas/FasL信號傳導途徑也可通過激活JNK 途徑誘導細胞凋亡，如以蒲公英為君藥的利濕化瘀中藥能明顯降低FasL 蛋白的異常表達，治療濕瘀型慢性盆腔炎［43］.

3 結語

炎癥反應是由多種炎癥介質參與的一個復雜病理過程.目前，國內外對中藥抗炎機制展開了越來越廣泛和深入的研究，但由于中藥的品種繁多、作用機制復雜，對中藥活性成分藥效的研究等方面尚有局限，這在一定程度上限制了中藥的發展.

由于炎癥介質、氧化應激和信號通路與炎癥疾病的病變程度密切相關，且其能通過多方面、多渠道的協同作用對炎癥疾病的發生發展產生影響.因此，今后對新型抗炎中藥的研究主要集中于兩方面，一方面可以從藥物作用的途徑以及作用靶點進行探討，另一方面可以考慮多種藥物的聯合作用，以獲得毒性小、抗炎活性好的中藥替代藥物.