Th1/Th17 型慢性鼻竇炎伴鼻息肉主要炎癥因子研究現狀＊

何以紅，邵 華，李東寧

慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）是一種鼻腔黏膜的慢性炎癥性疾病， 發病率高達5%~12%，既往臨床上依據其是否伴有鼻息肉，分為2 種亞型：慢性鼻竇炎伴鼻息肉型（Chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP）以及慢性鼻竇炎不伴鼻息肉型 （Chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）［1］。 目前，CRSwNP 的分類標準尚無統一定義，主要有按炎癥細胞浸潤分型［2］、T 輔助細胞（Th 細胞）免疫學分型［3］以及鼻部定植微生物［4］等進行分類。

CRSwNP 按Th 細胞免疫學分型可分為3 型：以Th1 細胞為主要特征的1 型，以Th2 細胞為特征的2 型和由Th17 細胞介導的3 型。 CRSwNP 具有高度異質性，具有可變的表型和內在型，因此，其病因和發病機制尚未完全可知，導致常規治療預后不佳、治療方案不足。 在CRS 炎癥反應過程中，Th 細胞起到了重要作用。 主要調節性細胞（Regulatory cells，Treg） 包括Th1 細胞、Th2 細胞、Th17 細胞和Th22 細胞等。 Tomassen 等［5］提出，慢性鼻竇炎可依據其免疫學分型分為3 種類型， 非2 型CRSsNP（包括1 型和3 型免疫反應）， 中度和重度2 型CRSwNP。 在西方國家，CRSwNP 被認為是典型的由2 型T 輔助細胞（Th2 細胞）所介導的炎癥性疾病，其嗜酸性粒細胞增多，Th2 細胞因子產生增加。CRSwNP 患者通常表現為T 輔助2 （Th2） 極化，而CRSsNP 的患者通常以Th1 型反應為主要特征，且干擾素水平較高。 然而， 最新的研究表明， 亞洲CRSwNP 患者的主要炎癥表型以1 型T 輔助細胞/17 型T 輔助細胞（Th1/Th17）的混合型存在，這兩種亞型不僅在地理和種族分布上不同， 而且在預后和醫學反應方面也不同。 韓國Kim 等［6］研究發現CRSwNP 患者中白介素（IL）-7，IL-9，IL-17A 和IL-22 信號傳導以及中性粒細胞介導的免疫反應（如中性粒細胞脫粒和活化）顯著增加。 Wang 等［7］檢測了來自北京、成都的CRSwNP 患者鼻息肉組織中的細胞因子譜，得出結論北京患者的CRSwNP 組織主要表現為Th2/Th1/Th17 混合模式， 成都患者的CRSwNP 組織中Th2 的表達水平更低。 越來越多的證據表明， 中國患者CRSwNP 呈現出Th1/Th17 細胞混合型，并且偏向于嗜中性炎癥浸潤。 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、干擾素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）作為相對較為重要的細胞因子參與該反應的過程。因此，該文將Th1 型、Th17 型反應的主要細胞因子做一綜述。

1 參與Th1 型反應的細胞因子

1.1 白細胞介素6（IL-6） 白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是促炎細胞因子家族的主要成員之一，可誘導多種蛋白質水平的表達，從而引起急性炎癥反應［8］。 IL-6 可以誘導組織損傷，炎癥和細胞增殖［9］。 Emilie Bequignon 等［10］研究發現，在IL-5、IL-9、IL-6、IL-10 等調節性細胞因子中， 只有IL-6顯著地促進細胞凋亡而對傷口愈合有影響，且具有劑量反應作用。 IL-6 在鼻息肉（Nasal polyp，NP）中一般是通過誘導B 細胞的增殖、活化以及募集嗜中性粒細胞，使機體產生適應性的免疫應答。 研究者發現，IL-6 也可能具有上皮細胞增殖上調、 部分纖毛擺動的控制以及增加纖毛密度的作用。

大量研究表明，IL-6 與CRSwNP 發病存在著密切的關系。 Shimizu 等［11］通過對CRSwNP 變應性鼻炎患者和正常人的鼻腔分泌物進行酶標檢測，發現鼻腔分泌物中含有大量的高遷移率族蛋白B1（High mobility group box 1 protein，HMGB1），而HMGB1可以通過Toll 樣受體4 上調鼻黏膜上皮細胞（Nasal epithelial cells，NEC） 的IL-6 和IL-8 的產生和分泌。Stathas 等［12］發現在鼻息肉組織中的巨噬細胞遷移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）和IL-6 表達明顯更高，在息肉組織中存在的MIF， 減弱了地塞米松抑制該組織產生IL-6 的作用。 因此，在臨床實踐中將MIF 抑制劑與糖皮質激素一起使用，可能有利于對NP 的治療。另有一項研究證明，在鼻息肉成纖維細胞（Nasal polyp-derived fibroblasts，NPDFs） 中， 前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）可與EP2 和EP4 受體結合從而增加IL-6 表達， 致使產生IL-6 和IL-8， 從而激活Akt 和NF-κB 信號通路。 這些結果表明，由PGE2 誘導的IL-6 和IL-8 表達的信號傳導途徑可能有利于NP的 治 療［13］。 Tian 等［14］發 現IL-6 與IL-6 受 體 結 合后，通過PI3K/Akt 信號通路，導致糖原合成酶激酶（GSK3β）表達異常，最終介導CRS 的發病機制。 該研究還發現，CRS w NP 組中GSK3β 的表達具有統計學意義，提示GSK3β 可能參與息肉的形成。 因此，IL-6 作為促炎細胞因子，分泌增多后激活了特異的傳導通路，參與了NP 的產生。

1.2 白介素8 （IL-8） 白介素-8 （Interleukin-8，IL-8）是一種由Th1 細胞產生的細胞因子，對多種炎癥細胞具有趨化作用，如嗜中性粒細胞、T 淋巴細胞和嗜堿性粒細胞。IL-8 在炎癥反應和免疫調節中起非常關鍵的作用。 目前已經明確其參與的生物活動包括細胞增殖，侵襲和遷移［15］。

IL-8 作為有效的嗜中性粒細胞趨化因子，在鼻黏膜中持續合成， 作為鼻黏膜防御機制的一部分，在黏膜表面維持嗜中性粒細胞水平。 2019 年，Effy Huriyati 等［16］對NP 患者黏膜刷檢查或組織活檢，檢測與復發性鼻息肉的相關因子， 發現在復發性CRSwNP 黏膜和組織中，IL-8 的表達沒有顯著差異， 提示IL-8 與鼻息肉是否復發沒有相關性。 隨后，Rosati 等［17］也證 實CRSwNP 中 的 嗜 中 性 粒 細 胞和淋巴細胞浸潤以及IL-8 的表達與鼻息肉復發無關。 Ozturk 等［18］研究發現，CRSwNP 患者NEC 釋放的IL-8，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和趨化因子T 細胞正常表達和分泌刺激因子（Regulation on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES）水平明顯高于對照組。 可見IL-8 在以中性粒細胞浸潤為主的CRSwNP 發病機制中起到了關鍵性的作用，但是其與復發性鼻息肉的發生是否存在必然聯系，目前還尚未可知。

1.3 干擾素γ （IFN-γ） 干擾素-γ （Interferon gamma，IFN-γ）是由活化的NK 細胞和NKT 細胞產生的一種細胞因子， 主要通過刺激抗原提呈細胞，進而促進Th1 細胞分化。 Th1 細胞的標志性細胞因子為IFN-γ，IFN-γ 是具有潛在免疫調節作用的細胞因子，通過激活宿主的各種免疫細胞（如巨噬細胞）參與細胞免疫應答［19］。

目前，國內外對CRSsNP 和CRSwNP 患者IFNγ 含量水平及其作用機制進行了較全面研究。Zhang等［20］研究結果顯示，CRSwNP 患者中IFN-γ 顯著高于正常下鼻甲組織。 劉慶華等［21］研究發現，IFN-γ在CRSsNP 患者鼻腔分泌物中明顯高于鼻腔解剖結構異常組（陰性對照組）和CRSwNP 組，但IFN-γ含量在CRSwNP 與陰性對照組中并無顯著差異。凋亡發生在上皮細胞的新陳代謝過程中，鼻黏膜屏障細胞凋亡的增加使有害物質更易定殖于鼻腔。Wang等［22］研究證明，IFN-γ 在非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）組織中均表達升高，升高的IFN-γ 可能通過誘導自噬不足引起p62 蛋白上調，再依賴升高的p62 蛋白觸發外源性細胞凋亡程序，導致NEC 凋亡。 Lee 等［23］在檢測非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）患者鼻息肉組織中的IFN-γ 含量時，發現NE-NP 患者中的IFNγ 水平更高。 實驗結果顯示，E-NP 患者組織中的中性粒細胞數量顯著低于NE-NP 患者組織， 中性粒細胞產生的IFN-γ 通過JAK-STAT1-ICSBP-p38 和ERK 信號通路在人鼻腔上皮細胞中誘導上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）。 因此，IFN-γ 誘導的EMT 是中性粒細胞增多的CRSwNP 伴或CRSsNP 患者的治療靶點。筆者認為，控制IFN-γ 誘導的EMT 途徑 （例如， 使用p38 和ERK 途徑的抑制劑）具有治療嗜中性白細胞為主的炎癥的潛力。 Jiao 等［24］用IFN-γ 處理CRSwNP 患者和對照組的上皮培養物， 可顯著降低β-微管蛋白IV（特異性纖毛標記）的表達、纖毛細胞數以及叉頭蛋白J1（Forkhead box J1，FOXJ1）和動力蛋白軸突中間鏈2 （Dynein axonemal intermediate chain 2，DNAI2）等基因的表達，即IFN-γ 可以顯著降低毛細胞分化。以上所述基因均有可能成為CRSwNP 的潛在治療靶標。

2 參與Th17 型反應的細胞因子

白介素-17 （Interleukin-17 ，IL-17）（也稱為IL-17A） 是一種促炎因子， 它的主要功能是參與Th17 型反應。IL-17 主要由活化的CD4+TH17 細胞分泌，也是IL-17 細胞因子家族最重要的成員。

研究表明， 細胞因子干擾素-g （Interferon-g，IFN-g）和IL-4 降低上皮細胞跨膜電阻抗，而IL-17對上皮完整性沒有任何影響［25］。 Ramezanpour 等［26］研究中表明，CRSwNP 患者的IL-17 家族細胞因子（包括IL-17A，IL-22 和IL-26 等）可以顯著破壞鼻腔黏膜上皮的屏障功能，破壞上皮細胞的完整性，導致細胞膜通透性增加。 有研究顯示，上皮損傷和基底膜增厚的嚴重程度取決于浸潤的IL-17A 陽性細胞的數量［27］。 Baba 等［28］和Venkatesan 等［29］均證實非嗜酸性鼻息肉組織中IL-17A 的表達明顯高于正常鼻腔黏膜組織， 在以中性粒細胞為主的鼻息肉中表達最高。 龔國清等［30］的研究表明IL-17和syndecan-1 的表達密切相關， 在非嗜酸性CRSwNP 中，syndecan-1 可 能 通 過IL-17 激 活 的IL-6 或IL-8 參與非嗜酸性CRSwNP 的發病。

近期有研究表明［31］，IL-17A 主要來自 于CD68+M1 巨噬細胞， 在CRSwNP 中，IL-17A 和TNF-α（腫瘤壞死因子α）的中和作用可有效減少鼻息肉以及鼠NP 中的炎癥反應。 因此，IL-17A 可能是治療CRSwNP 的分子靶標。Wang 等［7］從CRSwNP 患者獲得的息肉組織勻漿中測量關鍵的Th2 和Th17 相關因子的水平， 發現Th2 細胞因子IL-4 和IL-13 抑制Th17 相關因子的表達， 而Th17 細胞因子IL-17和轉化生長因子-β （Transforming growth factor-β，TGF-β）增強Th2 相關因子的表達。 另一項研究調查了鼻上皮細胞來源的細胞因子IL-1β，IL-23 和TGF-β 等，在鼻腔炎癥反應中可以將第2 組先天淋巴樣細胞 （Innate lymphoid cells，ILCs） 轉分化為IL-17 分泌細胞［32］。 由此可見，Th17 炎癥不是息肉形成的主要因素，但它可以增強與Th2 相關的炎癥反應， 而Th2 和Th17 炎癥之間的特定信號傳導途徑需要進一步研究。

3 小 結

目前最新研究顯示，CRSwNP 主要有三種炎癥模式：以Th1 細胞為特征的1 型，以Th2 細胞為特征的2 型和由Th17 細胞介導的3 型。Th1 型主要細胞因子有IL-6、IL-8、IFN-γ 等；Th17 型主要細胞因子有IL-17。目前學者們對于Th2 型研究較多，其相對應的治療性生物制劑研究也較為深入，但是對于Th1/Th17 混合型的研究較少。 在中國CRSwNP 中，Th1/Th17 混合型即（非Th2 型）較為常見，因此應該結合中國國情對Th1/Th17 混合型進行更為深入的研究，以期推進精準醫療為臨床患者提供個性化治療。