臨床癥狀改善伴持續(xù)性海馬萎縮的抗AMPA2抗體陽性自身免疫性腦炎

朱亞飛，樊 雪，黃賢慧，鄭 慶，劉松巖

抗AMPA2抗體陽性自身免疫性腦炎常呈急性或亞急性起病，一般表現(xiàn)為認知缺陷、精神行為異常、運動障礙、癲癇發(fā)作等癥狀[1]。該腦炎多數(shù)與腫瘤存在關(guān)聯(lián)[2]，通常預(yù)后差，關(guān)于該腦炎的報道相對較少?，F(xiàn)回顧分析我院收治的1例抗AMPA2抗體陽性腦炎的病例，跟蹤隨訪1 y，結(jié)果未追蹤到的腫瘤的痕跡，為單純型抗AMPA2抗體陽性腦炎,預(yù)后較好，但患者海馬存在持續(xù)性萎縮，后期將繼續(xù)追蹤隨訪。

1 臨床資料

患者,男性，60歲，主因“咳嗽、流涕3 d，記憶力減退2 d”入院，患者于3 d前受涼后出現(xiàn)咳嗽、流涕，2 d后出現(xiàn)記憶力減退，以近期記憶為著，遠期記憶無影響，伴有時間、空間定向力減退，不伴發(fā)熱、頭痛。既往吸煙史40 y，20支/d;飲酒史40 y，白酒100 g/d。查體：意識清楚，欣快，記憶力、定向力減退，MMSE 19分，MoCA 17分，雙側(cè)病理征陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：血氨、血糖、血脂、電解質(zhì)、常規(guī)免疫、肝功能、凝血功能、甲狀腺功能均未見明顯異常；視頻腦電圖(見圖1)：前側(cè)額、額極可見陣發(fā)性低波幅θ節(jié)律；頭部MRI示右側(cè)小腦半球近小腦蚓部、雙側(cè)顳極腦回邊緣及海馬區(qū)flair高信號，右側(cè)海馬MTA2級(見圖3)；腦脊液常規(guī)、生化：WBC 35×106/L，WBC分類：單核92%，多核8%，Cl-119.5 mmol/L，Pro 0.53 g/L，Glu正常；腦脊液結(jié)核抗體IgG陰性；腦脊液墨汁染色及抗酸染色陰性；腦脊液寄生蟲及病毒抗體十項均陰性；腦脊液、血清自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤綜合征抗體：抗谷氨酸受體(AMPA2型)陽性，血清中抗AMPA2型抗體IgG滴度1∶32，腦脊液中滴度1∶10，副腫瘤抗體均陰性；腫瘤標志物17項：SCC 7.50 ng/ml，NSE 32.63 ng/ml。PET/CT未見異常，診斷為抗AMPA2抗體陽性自身免疫性腦炎，給予丙種球蛋白靜點以及甲強龍沖擊后改為口服3 m的甲潑尼龍片(起始劑量64 mg/d，每周減4 mg)序貫治療以及安理申、艾地苯醌等改善認知治療。3 m后復(fù)診時，患者記憶力、定向力基本恢復(fù)，MMSE 評分28分，MoCA 評分為26分。腫瘤標志物17項：SCC 9.90 ng/ml，NSE 33.37 ng/ml，F(xiàn)err 1366.9 ng/ml；視頻腦電圖(見圖2)：閉目清醒狀態(tài)雙側(cè)枕區(qū)可描記到10 Hzα節(jié)律，未見異常波發(fā)放。頭部MRI示患者海馬萎縮較前明顯MTA3級(見圖4)；胸腹部影像學(xué)未見腫瘤跡象。1 y時隨訪，記憶力無明顯變化，MMSE 27分，MoCA 26分，腫瘤標志物：PSA4.92 ng/ml，頭部MRI顯示雙側(cè)海馬萎縮進一步加重，右側(cè)MTA4級，左側(cè)MTA3級(見圖5)。

圖1 2018年12月3日起病后視頻腦電圖示：前側(cè)額、額極可見陣發(fā)性低波幅θ節(jié)律

圖2 2019年3月19日復(fù)診時腦電圖示：閉目清醒狀態(tài)雙側(cè)枕區(qū)可描記到10 Hz α節(jié)律，未見異常波發(fā)放

圖3 Flair示右側(cè)小腦半球近小腦蚓部、雙側(cè)顳極腦回邊緣及海馬區(qū)高信號，右側(cè)海馬MTA2級;圖4 Flair示海馬萎縮較前明顯MTA3級;圖5 Flair示海馬萎縮進一步加重，右側(cè)MTA4級，左側(cè)MTA3級

2 討 論

本例抗AMPA2抗體陽性自身免疫性腦炎經(jīng)免疫治療后認知功能迅速改善，但是影像學(xué)顯示海馬持續(xù)性萎縮，結(jié)果與文獻報道有所不同，該患既往長期飲酒，腦組織體積在發(fā)病前已經(jīng)有輕微萎縮的基礎(chǔ)，感冒后誘發(fā)自身免疫炎癥反應(yīng)更是加速了海馬等組織的病變。因為AMPAR的GluR2亞基是患者抗體的最常見靶標，并且大多數(shù)海馬AMPAR由GluR1/2異聚體組成，其富含于海馬的突觸CA3～CA1區(qū)，所以抗原抗體反應(yīng)時海馬結(jié)構(gòu)損傷嚴重[3]。目前的研究表明AMPA抗體增加AMPAR簇的凈內(nèi)部化、破壞神經(jīng)細胞的經(jīng)典補體級聯(lián)反應(yīng)的激活、細胞毒性T細胞等都參與了海馬萎縮壞死的過程[4,5]。解釋了該患者海馬持續(xù)萎縮的這一現(xiàn)象。

海馬快速萎縮多見于病毒性以及自身免疫性腦炎、毒品導(dǎo)致的腦病等[6～9]疾病，研究表明海馬萎縮率與認知功能的下降呈正相關(guān)[10]。陸芳等[11]人對10例擬診HSE患者與8例健康志愿者進行了對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSE的患者海馬萎縮在發(fā)病早期會進行性加重，記憶力在早期會得到一定恢復(fù)，但是全部患者都會遺留了認知損害。AMPAR抗體引起的突觸重塑不僅導(dǎo)致了自免腦發(fā)生時的認知損害過程，也參與了腦炎后認知的恢復(fù)[12]，可能突觸重塑存在個體化差異，導(dǎo)致腦炎恢復(fù)后認知恢復(fù)有個體差異化。1例AMPA2抗體陽性自身免疫性腦炎的孕婦中[13]，早期出現(xiàn)快速的腦萎縮并進行加重，其影像學(xué)特征與我院患者相似，然而該孕婦治療后遺留下了神經(jīng)功能缺損的癥狀。本病例初期臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變與文獻報道相似，但治療后記憶力恢復(fù)，海馬持續(xù)性萎縮。考慮患者記憶力與系統(tǒng)免疫治療以及堅持安理申、艾地苯醌等改善認知對癥治療也可能起到一定作用。

綜上所述，在自身免疫性腦炎的治療中，早期積極免疫治療以及在此基礎(chǔ)上的抗癲癇、改善認知、抗氧化、清除自由基等對癥治療會對患者的后期恢復(fù)起到重要的作用。