急性腦梗死自發性出血轉化發生率及危險因素分析

張 莉，邵麗華，夏 俊

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是由于腦動脈血管閉塞造成腦供血供氧不足、局部腦組織壞死，從而出現各種神經功能缺損癥狀的一類嚴重疾病，約占全部腦卒中的69.6%～70.8%[1]。腦梗死出血轉化(hemorrhagic transformation,HT)是指ACI發生后，病灶內毛細血管內皮細胞發生缺血性壞死，血流再灌注時，導致血腦屏障破壞，紅細胞從血管壁內滲出的自然病理演變過程[2]。HT是ACI常見嚴重并發癥，一方面可通過腦組織損傷導致病情加劇;另一方面可通過干預ACI治療策略來直接影響其預后，多項研究[3]表明HT發生與ACI預后不良直接相關。因此，實現對ACI后HT的早期預測對指導其精準治療十分有益。本文旨在回顧性分析216例ACI患者臨床資料，探討住院期間HT發生率及其影響因素和預測指標，為指導進一步治療提供理論依據。報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續收集2018年1月-2019年1月入住常德市第一人民醫院神經內科經藥物保守治療的首次發病ACI病例216例，其中男性145例，女性71例，平均年齡(63.66±10.51)歲。觀察住院期間患者是否出現HT，其中27例患者在住院期間發生HT，比例為12.5%，包括癥狀性HT 8例，非癥狀性HT 19例，入選出血組，其余未出血患者入選對照組。納入標準：(1)發病24 h內入院，并完善頭部影像學檢查，證實存在與癥狀體征相符的新發病灶，符合中國急性缺血性卒中診療指南2018版[1]的診斷標準；(2)患者及家屬知情，自愿并簽署知情書。排除標準：(1)既往有腦梗死病史或入院后頭部影像學檢查提示顱內有陳舊性病灶；(2)既往有腦出血、顱內動脈瘤、血管畸形、血液系統疾病等易導致腦出血發生病史；(3)其他疾病導致神經功能缺損；(4)入院后進行靜脈溶栓治療和急性血管內介入治療。本研究經我院倫理委員會審核通過。

1.2 數據收集 (1)一般資料和個人史，包括性別、年齡、吸煙史(分為吸煙和不吸煙兩類，已戒>6個月記為不吸煙，<6個月記為吸煙)、飲酒史(分為飲酒和不飲酒兩類，已戒>6個月記為不飲酒，<6個月記為飲酒)、入院血壓(收縮壓、舒張壓)、入院時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、入院后抗血小板藥物使用情況,并參照急性卒中治療Org10172試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST 分型試驗)病因分型統計病因；(2)既往史，包括高血壓病史、糖尿病史、心房纖顫史；(3)生化指標：入院后次日空腹采集外周靜脈血，檢測血常規、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇、同型半胱氨酸、腎功能水平。HT定義為患者發病14 d內查頭部CT，結果顯示在原有低密度區出現局限性或擴散性高密度影則為HT。以上結果均由本院相關科室完成。

2 結 果

2.1 臨床基線資料及生化指標比較 在216例入院后經藥物保守治療的ACI患者中，27例在住院期間發生HT，比例為12.5%。出血組中男性為19例，女性為8例，平均年齡為(66.59±10.70)歲；對照組中男性126例，女性63例，平均年齡為(63.24±10.45)歲，兩組性別、年齡基線資料均衡可比(P>0.05)。出血組在TOAST分型為心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、冠心病、入院時NIHSS評分等因素占比(或數值)高于對照組，在入院后抗血小板藥物使用情況中，未服藥占比高于對照組，使用雙抗占比低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、入院時血壓(收縮壓、舒張壓)等因素占比(或數值)在兩組間顯示差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。出血組入院次日清晨外周白細胞計數水平與對照組相比差異具有統計學意義(P<0.05)，而外周血小板計數水平、血小板平均體積、血小板體積分布寬度、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱酸、肌酐、尿素氮、尿酸等生化指標在兩組間顯示差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表1 出血組和對照組患者臨床基線資料比較

表2 出血組和對照組患者臨床生化指標比較

2.2 ACI后HT危險因素分析

2.2.1 單因素分析 通過Empower Stats軟件單因素分析模塊，篩選出與ACI后HT有關的變量為入院時NIHSS評分、TOAST分型為CE型、糖尿病、冠心病、入院次日清晨尿素氮、外周血白細胞計數水平(P<0.05)(見表3)。

表3 ACI后HT危險因素單因素分析

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 通過Empower Stats軟件多個回歸方程模塊，對單因素分析篩選出來的變量進行多因素Logistic回歸分析顯示，經模式I粗調和模式Ⅱ精調相關混雜因素后，ACI后HT的獨立危險因素為：入院時NIHSS評分、TOAST分型為CE型、外周血白細胞計數水平；而糖尿病、冠心病、尿素氮水平不是ACI后HT的獨立危險因素。考慮到外周血白細胞水平可能受到炎癥因素影響，我們把入院時存在發熱的病例、變量原始數據中>13×109/L的數據按缺失進行處理剔除后，并將外周血白細胞計數水平按低、中、高3等分分組，檢驗結果趨勢的穩定性，再次進行多因素Logistic回歸分析顯示，ACI后HT的效應值OR隨外周血白細胞計數水平升高而上升，提示外周血白細胞計數水平仍是ACI后HT的獨立危險因素(P<0.05)(見表4)。

表4 ACI后HT危險因素多因素Logistic回歸分析

2.2.3 平滑曲線擬合 為進一步探討入院時外周白細胞計數與ACI后HT的關系，將上述可能影響兩者關系的混雜因素進行調整，對其進行平滑曲線擬合(見圖1)。

圖1 外周白細胞計數水平與腦梗死出血轉化發生率關系

2.2.4 閾值效益分析 根據曲線觀察發現入院時外周白細胞計數與ACI后HT呈正相關上升趨勢，進一步運用閾值效益分析發現，運用分段線性模型擬合數據，上升拐點不顯著存在(對比自然擬數P=0.078)。

3 討 論

HT是ACI發生后一種常見的自然病理演變過程，也可發生于溶栓、機械取栓、抗血小板聚集藥物等治療后，其發生機制可能為血腦屏障破壞和缺血再灌注損傷，一般可分為癥狀性HT和非癥狀性HT。目前關于HT的國內研究主要局限于靜脈溶栓或機械取栓治療后患者，存在片面性，而在臨床實踐中，大部分患者并未接受靜脈溶栓或機械取栓治療，因此本研究主要針對未經靜脈溶栓或機械取栓、單純藥物保守治療ACI患者的HT發生率和影響因素進行分析，更具普遍性。國內外研究顯示：在沒有任何措施干預情況下，HT的發生率為8.5%～30%，其中癥狀性HT發生率為1.5%～5%[4]；本研究結果顯示HT發生率為12.5%，其中癥狀性HT發生率為3.7%，與之前國內外研究結果基本一致。HT的發生時間目前尚未確切的統一范圍。一項采用連續CT掃描的國外前瞻性研究發現，HT發生在發病前24 h比例占10%，發生在發病1 w內占39%，發生在發病2 w內占54%[5]，故本研究將評估HT的頭部CT影像學復查時間定義為發病2 w內，結果提示，對于存在入院時NIHSS評分高、TOAST分型為CE型等HT高危因素的患者，在發病2 w內注意進行頭部CT/MRI影像學復查。

HT發生率與ACI的TOAST分型顯著相關。TOAST分型是1993年由美國Adams[6]提出的一種ACI病因學分型法，目前被國內外廣泛使用，將ACI共分為5個亞型，包括：大動脈粥樣硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiac embolism，CE)、小動脈閉塞型(small-artery，SAO)、其他明確病因型(stroke of other determined etiology，SDE)及不明原因型(stroke of other undetermined etiology，SUE)。由于不同亞型ACI的發病機制及臨床特點不同，HT的發生率也不同，大量研究[7]顯示：在TOAST分型中，CE型HT發生率最高，而SAO型HT發生率最低。在本研究中顯示，CE型是HT的獨立危險因素，其HT發生率最高，達60%，LAA型次之，SAO型最少，這與以往的研究結果基本一致。CE型ACI的發病機制主要由于栓子不穩定，脫落后阻塞顱內血管導致缺血事件發生，一般發生在顱內大血管，故常導致大面積梗死，栓子可因本身自溶或溶栓治療清除，使之前閉塞的受損血管發生再通，導致缺血再灌注損傷，因而增加了HT的風險。LAA型ACI常發生大面積腦梗死，水腫高峰時周邊毛細血管受壓、血流不暢導致缺血缺氧損傷，待水腫減輕，側支循環開放，血流再通導致缺血再灌注發生，增加了HT的風險。SAO型ACI通常是慢性缺血缺氧導致小動脈發生玻璃樣變，脂質透明變性，一般發生在動脈供血區末端，引起梗死面積常較小，不易引發急性炎性反應、水腫較輕，故不易導致缺血再灌注損傷，HT風險小。

NIHSS評分可用于量化ACI的嚴重程度，入院時NIHSS評分高通常提示ACI更加嚴重且預后不佳[8]。楊洋[9]等人對348例ACI患者進行病例對照研究發現，入院時NIHSS評分高是HT的獨立危險因素。2017年[10]一項對162例接受阿替普酶靜脈溶栓治療的ACI患者的分析發現，入院時NIHSS得分≥20患者中HT發生率為17%，而入院時NIHSS評分<10的患者HT發生率僅為3%。在本研究中亦有類似發現，通過單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，入院時NIHSS評分與HT發生顯著正相關，為更深入驗證入院時NIHSS評分與HT的相關性，我們將入院時NIHSS評分按嚴重程度分組，分為輕型(<5分)、中型(≥5,<15分)、重型(≥15分)3組，再運用多因素Logistic回歸分析顯示，隨著入院時NIHSS評分升高，其導致HT的效應值OR更高，檢驗結果的趨勢性穩定存在。

多項研究證實，HT的發生與血管的損傷和/或重構導致血腦屏障的通透性改變有關[11,12]，而這一過程中，被激活的免疫炎癥因子常扮演著重要角色。在ACI早期，神經炎癥反應[13～15]，如：相關炎癥因子激活、炎癥細胞遷移以及細胞外基質活化酶的活化等多種途徑均被證實可能參與導致血腦屏障破壞以及HT發生。同時，中性粒細胞也可通過釋放相關細胞因子、趨化因子、粘附因子以及不同蛋白酶等多種途徑，參與導致血腦屏障的通透性增加。因此近年來，外周血白細胞及亞群計數作為ACI預后及HT的潛在預測因子而受到廣泛關注[16,17]，有研究表明[18,19]，ACI早期高中性粒細胞計數與梗死體積增加、卒中嚴重程度和死亡率相關，中性粒細胞與淋巴細胞比率似乎可以預測ACI患者的預后，以及靜脈溶栓治療和機械取栓治療后出現癥狀性HT發生率。然而，以前的研究并沒有考慮到先前存在的感染和卒中后早期感染作為預測外周血白細胞以及亞群計數與ACI預后和HT關聯關系的潛在混雜因素。在本研究中，考慮到外周血白細胞水平可能受到炎癥因素影響，我們把入院時存在發熱的病例、變量原始數據中>13×109/L的數據按缺失進行處理剔除后，并將外周血白細胞計數水平按低、中、高3等分分組，運用多因素Logistic回歸分析顯示，隨著入院時外周血白細胞計數水平升高，其導致HT的效應值OR更高。為進一步探討入院時外周白細胞計數與ACI后HT的關系，我們還對其進行平滑曲線擬合分析，結果發現入院時外周白細胞計數與ACI后HT呈線性上升趨勢，但可惜的是，可能由于本研究樣本例數不足以及并未深入到白細胞亞群計數分析，故進一步運用閾值效益分析并未找到顯著上升的拐點。綜上，在排除早期炎癥因素干預的情況下，本研究證實入院時外周白細胞計數是ACI后HT的獨立危險因素，可以作為預測ACI后HT發生的良好指標。

總結，HT是ACI的自然并發癥之一，也是靜脈溶栓、機械取栓后血管再通治療的常見并發癥之一。本研究證實了TOAST分型為CE型、入院第一天NIHSS評分高、入院時排除炎性外周白細胞計數過多是影響ACI后自發性HT的獨立危險因素，因此對于存在上述危險因素的ACI患者在患病前2 w內尤其注意復查頭部MRI或CT明確有無HT，在抗栓或抗凝藥物治療選擇上需嚴格按指南推薦使用。另外，ACI早期外周血白細胞計數是臨床上較容易獲得的生物學指標，可作為預測HT發生的良好指標，為準確預測、篩選HT高危人群、減少HT發生以及指導臨床用藥提供重要參考意義。