西羅莫司治療淋巴管畸形的研究進展

茍藝凡 周倩 李川松

（1.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637007；2.四川大學華西口腔醫院頭頸腫瘤外科，四川 成都610041；3.四川省醫學科學院四川省人民醫院，四川 成都 610031）

淋巴管畸形（Lymphatic malformation，LM），以往稱為“淋巴管瘤”，是常見的一種先天性脈管畸形疾病。根據淋巴管囊腔的大小，可將LM分為巨囊型、微囊型和混合型三種類型[1,2]。

目前認為淋巴管畸形由體細胞中的磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）CA突變引起，PIK3CA突變可增強淋巴內皮細胞與細胞膜的結合和/或激活其激酶，導致AKT/mTOR級聯激活，AKT/mTOR級聯調節細胞生長、增殖和遷移。

雷帕霉素（西羅莫司），屬于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的靶點抑制劑，對含有淋巴成分的病灶反應較好，可成為潛力最大的候選治療用藥。最近有研究評估了西羅莫司對LM患者的療效，認為西羅莫司是一種非常有前途的治療LM的藥物。本文將對西羅莫司治療LM的機制和臨床研究進展等方面進行綜述。

1 LM 的病理生理和遺傳學

LM的發病機制尚不確切，一般認為LM是發育早期內皮細胞某些基因受到影響導致的淋巴管系統紊亂疾病。在形成原始淋巴囊，毛細淋巴管以及各級淋巴管的過程中，由于某種原因導致淋巴管系統紊亂，淋巴管發生非惡性的異常生長和擴張形成LM組織。目前認為許多基因和調節分子共同參與調節了淋巴管的生成，當其中某一或者更多環節出現突變，即可導致LM。研究人員使用新一代測序方法，分子反演和單分子發現，LM病變組織中存在體細胞PIK3CA突變[2,3]，從而促進異常淋巴管的生成。同時，活化的通路增強了環氧化酶2的表達，這可能是誘導淋巴管擴張的重要因素[4,5]。體細胞PIK3CA的突變還可以通過影響其他胚胎時期淋巴內皮細胞發育與淋巴管形成的關鍵調節因子來促進LM的發生[6,7]。因此，篩選這些遺傳改變有助于LM的分子病理診斷，并可作為進一步采用藥物（如西羅莫司）進行靶向治療的生物標志[8]。

2 LM 的臨床表現

LM是一種淋巴管系統的低流量脈管畸形，最常影響頭部和頸部，部分患者在發育過程中顯現出來[9]。LM的生長與患者的身體生長發育伴隨，感染、創傷以及激素變化可能會刺激LM病變組織增大[10,11]。LM臨床癥狀多比較典型，結合超聲、診斷性穿刺、CT及磁共振檢查，必要時輔以活檢，基本可以確診。LM臨床表現不一，受病變的類型、范圍和深度的影響差異很大：有些表現為皮膚黏膜上充滿液體的小泡，有些則表現為巨大的腫物，有些表現為巨大彌漫性浸潤性腫塊等[12]。

3 LM 的治療

目前LM的治療方法多種多樣，包括手術切除、激光治療、硬化劑注射等，但尚無一種方法可以治療所有類型LM[2]。因此，目前認為LM的治療方法應當個性化設計，解決功能限制、審美和疼痛等相關問題。如果出現或者預估出現危及生命的功能損害，早期干預是強制性的；對于某些種類某些部位的LM，單一的治療方法常常有較大缺陷，往往效果不佳[13]。目前多數臨床醫師認為應該針對患者LM的種類、大小、位置以及個性化需求，綜合選擇治療方法進行治療。

手術治療是過去最主要的，甚至是唯一的治療LM的手段，但隨著硬化治療的開展和經驗的積累，目前不主張毫無選擇地對任何類型LM 都進行手術切除。目前認可的手術指征[14-16]：①病灶較小，位置較好，可完全切除；②出現癥狀的微囊型LM；③硬化治療后仍有癥狀的巨囊型及混合型LM；④出現危及生命的并發癥；⑤對外觀影響較大等。

硬化治療適用于巨囊型和混合型LM，但對微囊型LM則療效較差[3,17]。相對于手術治療，硬化治療有以下優點[3,18]：①創傷小，不易損傷重要神經、血管、腺體、肌肉等組織結構；②巨囊型效果良好、治愈率高、不易復發；③操作簡便，比較安全；④外形恢復良好，無明顯瘢痕。目前常用的硬化劑有博來霉素（平陽霉素）、溶血性鏈球菌制劑OK-432（沙培林）、強力霉素、無水乙醇和泡沫硬化劑等。

射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）同樣被認為是治療粘膜LM的方法之一，特別對微囊型LM有較好療效[19,20]。RFA的治療模式通常有兩種：第一種是高頻模式，RFA可在不影響鄰近結構或粘膜的情況下破壞深層組織，且損傷程度隨組織的纖維化而有所減輕；第二種為低頻模式，RFA通過傳導介質(如等滲鹽水等) 傳遞能量，去除淺表薄層組織，對附近組織造成最小損傷[21]。由于對鄰近結構的附帶損害很小，RFA被認為是處理靠近氣道LM的可靠選擇[22，23]。

手術治療、硬化治療、RFA以及其他方法針對特定類型或者部位的LM的治療都有重大的缺陷，因此，研究人員一直在探索開發新的用于LM治療的藥物。

4 西羅莫司治療復雜LM 的應用

哺乳動物mTOR是一種進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR的活化可促進細胞增殖和脈管生成增加。mTOR通路的激活與腫瘤、糖尿病、神經系統疾病等有關，同時也被認為在各種脈管異常的起病中發揮關鍵作用[24]。第一個抑制mTOR的化合物，西羅莫司是在20世紀70年代從復活節島收集的鏈霉菌屬的一株細菌中分離出來的天然大環內酯類化合物[25]。西羅莫司曾被作為抗生素和抗真菌藥物，但隨后的研究發現西羅莫司具有顯著的細胞抑制、抗細胞增殖和免疫抑制等特性。西羅莫司分別于1999及2015年被美國食品和藥物管理局批準用于預防移植腎排斥反應和治療淋巴管平滑肌瘤。研究人員發現西羅莫司體內外可抑制血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，因此西羅莫司被認為是LM的一種創新性的治療選擇[26]。研究認為盡管很少觀察到西羅莫司對LM的完全治療，但大多數患者癥狀均出現部分緩解，特別緩解疼痛的作用明顯[27]。

西羅莫司除了可很好地控制LM進展，還能在一定程度上緩解受累鄰近器官的癥狀。Curry等[28]報道了一例新生兒頸部及胸部大面積LM的病例：患兒出生時發現病變，出生22 d開始接受西羅莫司治療，連續8月治療后，瘤體體積縮小明顯，進食、吞咽及呼吸困難癥狀明顯減輕。Strychowsky等[29]和Triana等[30]對發生于頭頸部的LM患者進行了西羅莫司治療，納入研究的所有患者病灶均有不同程度的縮小或消除，且未報道明顯不良反應。Ricci等[31]納入患者進行口服西羅莫司治療，發現83%的患者在疾病癥狀的一個或多個方面有改善。Rossler等[32]報道兩名微囊型LM伴隨全身不同程度皮膚受損的病例：患者經歷手術治療后效果不佳，且均出現淋巴瘺及伴發感染，嚴重影響生活質量；后進行西羅莫司局部治療，治療后2周，淋巴瘺明顯減少；治療后4周，淋巴瘺消失。Ghariani等[33]報道了一例舌體LM伴巨舌癥的病例：兩名患兒出生即發現舌體LM伴巨舌癥，出現吞咽及呼吸困難，難以進食；采用西羅莫司治療3月后，瘤體明顯縮小50%以上，進食、吞咽及呼吸癥狀減輕，且巨舌癥有所緩解；治療6月后，瘤體明顯縮小90%以上；此外，兩名患兒停藥后，癥狀也無明顯復發跡象。

同時，西羅莫司用于治療LM，淋巴管其它病變及血管瘤的療效仍存在爭議[34]。Le Sage等[35]納入軀干LM，疣狀靜脈畸形和嬰兒血管瘤等患者，采用局部西羅莫司治療效果不佳。研究人員認為西羅莫司對于一般類型LM治療可縮小瘤體體積，減輕伴隨癥狀；但對于特殊類型的LM、疣狀靜脈畸形、血管瘤、動靜脈畸形等的患者而言，西羅莫司并不能有效改善患者癥狀，療效存在較大爭議[36,37]。

5 西羅莫司治療LM 的機制

mTOR在細胞中可調節代謝、生長和增殖，以響應環境信號，如生長因子、營養、氧氣、能量和應激[38，39]。mTOR已被證實由PI3K和蛋白激酶B（Akt）調控[1]，PI3K/Akt/ mTOR通路激活可增加VEGF的表達，調節血管生成和淋巴管生成[33]。在PI3K/Akt/ mTOR信號通路中存在兩種復合物（mTORC1和mTORC2），西羅莫司可通過抑制mTORC1，控制磷酸化調節mRNA的翻譯過程，抑制蛋白的合成和代謝，影響細胞周期[27]。

此外，西羅莫司通過抑制mTORC1活性可以降低內皮細胞的增殖活性，調節血管淋巴管內皮細胞增殖、遷移和粘附，在血管淋巴管成熟和穩定中發揮關鍵作用[20，27]。過去曾將西羅莫司應用于各種領域，如防止器官移植后的排異反應，涂布在心臟支架上抗血管生成，作為抗腫瘤藥物應用于乳腺癌、腎癌等[34]，現在研究人員利用西羅莫司的藥理性能，應用在多種類型的LM治療中，顯示出良好的效果，成為了目前熱門的研究領域。

6 小結

西羅莫司作為mTOR信號通路阻斷劑已被證明具有調節血管生成、細胞增殖、遷移和粘附作用，并被嘗試用于治療LM，在目前的病例報道中都取得了良好的療效，不良反應發生率小，可耐受。但西羅莫司用于LM的治療目前病例較少，仍需更大規模的前瞻性臨床隨機對照試驗評估其臨床療效和安全性。此外，西羅莫司用于治療LM的最佳劑量、血藥濃度以及療程還未明確。綜上，西羅莫司用于治療LM有較好的療效且不良反應少，當其他治療手段無效時，可作為難治性LM的選擇之一。隨著對更多病例及藥物相關機制的研究，西羅莫司將在常規以及復雜LM治療中得到更廣泛的應用。