骨轉(zhuǎn)換標志物及其在腎性骨營養(yǎng)不良中的應(yīng)用

解其敏，鐘玲

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400010）

0 引言

隨著慢性腎臟病的進展，腎性骨營養(yǎng)不良（ROD）導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨痛、骨折、骨畸形，嚴重影響患者的生活與生存質(zhì)量。腎性骨營養(yǎng)不良在骨骼方面可表現(xiàn)為纖維素性骨炎、骨轉(zhuǎn)化、骨硬化、骨質(zhì)疏松及轉(zhuǎn)移性鈣化。腎性骨營養(yǎng)不良將增加患者骨折風(fēng)險和病殘率，在其導(dǎo)致骨折發(fā)生之前，常無特殊的臨床表現(xiàn)，因此容易被患者忽視，錯過較好的治療時期。目前臨床上多通過鈣、磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶進行腎性骨營養(yǎng)不良的治療與監(jiān)測[1]，但靈敏度較低，而骨轉(zhuǎn)換標志物I 型前膠原N 末端前肽（PINP）、骨鈣素和I 型膠原分解片段C 端肽β 型（β-CTX）相比前面幾種指標特異性高，穩(wěn)定性好，有望成為腎性骨營養(yǎng)不良的早期診斷指標，對提高慢性腎臟病患者的生存質(zhì)量具有重要意義。

1 成骨細胞標志物在ROD 中的應(yīng)用

骨形成標志物[2]包括膠原合成副產(chǎn)物：①I 型前膠原前肽：I 型前膠原C 末端前肽（PICP) 和I 型前膠原N 末端前肽（PINP）；非膠原蛋白；②成骨細胞酶：骨特異性堿性磷酸酶；③基質(zhì)蛋白：骨鈣素。骨轉(zhuǎn)換標志物的水平變化可以反應(yīng)骨代謝，但是并非所有的改變均有特異性。骨基質(zhì)約占骨干比重30%,有機骨基質(zhì)的90%是由I 型膠原組成，且骨鈣素是組成骨基質(zhì)的主要非膠原蛋白，因此可以測定有機骨基質(zhì)中的I 型膠原和骨鈣素水平變化來進行腎性骨營養(yǎng)不良的治療與監(jiān)測。

1.1 PINP

1.1.1 PINP 的生理作用

在有機骨基質(zhì)的早期階段[3]，90%為I 型膠原蛋白，隨著成骨細胞內(nèi)的新I 型膠原蛋白的合成，成骨細胞外的蛋白酶將PINP 和PICP 從I 型膠原上剪切下來，其中一部分可直接沉積到骨基質(zhì)，另外的則進入血循環(huán)。當(dāng)成骨細胞合成增加時，反映新合成的I 型膠原蛋白變化的PINP 和PICP 水平就升高了。

1.1.2 PINP 的影響因素

相較于PICP，PINP 作為骨形成指標更穩(wěn)定：①PINP 不受激素影響，當(dāng)患者進行激素治療時不會影響血中PINP 的水平[4]；②PINP 對食物及晝夜節(jié)律的影響相對不敏感[2,5]；③PINP 由肝臟代謝清除，肝臟疾病會影響它在血中的濃度，但是不受腎功能影響[6]。目前國際通常將PINP 作為骨形成標志物的代表[7]。

1.1.3 PINP 的診斷價值

眾所周知腎性骨病（CKD-MBD）診斷的黃金標準是骨活檢，但因其為一種有創(chuàng)檢測方式，所以臨床上應(yīng)用較少，而PINP 這種新興的骨代謝指標廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松中，腎性骨營養(yǎng)不良作為骨質(zhì)疏松中的一種特異性骨代謝異常疾病提示我們也可以將其作為一種診斷指標。在邢利等人的一項研究發(fā)現(xiàn)，非透析的CKD-MBD 腎虛濕熱證患者血清PINP 水平明顯比正常人群升高,而蓉黃顆粒能顯著降低患者血清PINP水平[8]。可見PINP 可以在一定程度上反映腎性骨營養(yǎng)不良患者的疾病嚴重程度，且可用有望作為腎性骨營養(yǎng)不良治療療效監(jiān)測的指標。

1.2 骨鈣素

1.2.1 骨鈣素的生理作用

骨鈣素大部分沉積于骨組織的細胞外基質(zhì)中，部分彌散進入血液循環(huán)，它能維持骨正常礦化速率，抑制生長軟骨的礦化速率，增加破骨細胞的募集或分化，從而刺激骨的吸收[9]。通過血清骨鈣素可以了解成骨細胞，特別是新形成的成骨細胞的活動狀態(tài)，骨轉(zhuǎn)換率越快，骨鈣素值越高，反之降低，是成骨細胞功能和骨質(zhì)礦化的特殊標志物。

1.2.2 骨鈣素的影響因素

骨鈣素由成骨細胞、成牙本質(zhì)細胞、軟骨細胞分泌，相對分子質(zhì)量5800，49 個氨基酸包含3 個γ 羧基谷氨酸殘基，是組成骨基質(zhì)的主要非膠原蛋白，性質(zhì)比較穩(wěn)定，不受骨吸收因素的影響。

1.2.3 骨鈣素的診斷價值

在慢性腎臟病患者中，隨eGFR 下降，腎功能損傷可導(dǎo)致骨鈣素發(fā)生改變，骨代謝異常又加重腎臟功能損害，這種惡性循環(huán)導(dǎo)致腎功能衰竭、骨密度下降，腎性骨病形成。任慧文等人的一項關(guān)于不同尿白蛋白肌酐比值的男性和絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者血清miR-154-5p 與骨鈣素的相關(guān)性研究中，通過大量實驗，采用實時PCR、ELISA 和化學(xué)發(fā)光法測定，發(fā)現(xiàn)血清中miR-154-5p 水平的升高和骨鈣素水平的降低可能影響2 型糖尿病患者的成骨和蛋白尿，并可能為腎性骨營養(yǎng)不良的診斷和治療找到新的靶點[10]。因此慢性腎臟病患者早期監(jiān)測骨鈣素十分重要，同時在慢性腎臟病的治療中，應(yīng)及時調(diào)節(jié)骨代謝激素的平衡，穩(wěn)定CKD 引起的骨代謝異常。

對于終末期腎臟病患者，心血管疾病是患者常見的死亡原因，同時血管鈣化又是導(dǎo)致終末期腎病患者心血管疾病發(fā)生和猝死的重要原因。在安娜·格盧巴的一項關(guān)于慢性腎病(CKD)非透析患者的頸動脈粥樣硬化與骨鈣素的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)CKD 非透析患者骨鈣素水平明顯低于健康對照組，且隨著CKD 的進展，骨鈣素水平逐漸降低；且有頸動脈斑塊患者的骨鈣素水平明顯低于無頸動脈斑塊的患者，她們的結(jié)果顯示CKD 非透析患者血清骨鈣素水平明顯低于健康人，且骨鈣素與CKD 動脈粥樣硬化密切相關(guān)[11]，提示我們在臨床上，可通過血管鈣化評估結(jié)果，指導(dǎo)我們對于腎性骨營養(yǎng)不良患者的管理。骨鈣素不僅是一個簡單的礦化指標，也是連接骨代謝和心血管疾病的重要因素[12]。未來的研究可以進一步驗證骨鈣素是否可以作為預(yù)測CKD 患者動脈粥樣硬化和心血管疾病的新的生物標志物，以應(yīng)用于臨床。

2 破骨細胞標志物在ROD 中的應(yīng)用

骨吸收標記物包括：（1）膠原降解產(chǎn)物：①羥脯氨酸；②吡啶交聯(lián)；③I 型膠原末端肽；（2）非膠原蛋白：骨唾液酸糖蛋白；（3）破骨細胞酶：①抗酒石酸酸性磷酸酶；②血清組織蛋白酶。

2.1 β-CTX

2.1.1 β-CTX 的生理作用

β-CTX 作為I 型膠原末端肽的亞型，是破骨細胞在骨吸收過程中降解產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，其在血液中以羧基末端肽（CTX）形式存在，隨著骨轉(zhuǎn)換速率加快，可以測得血液中的濃度增高。

2.1.2 β-CTX 的影響因素

有研究顯示β-CTX 在血清和尿液中均可檢測出，其24h尿可以克服生理反應(yīng)的影響，并且受飲食的影響小，檢測尿中含量的多少可以直接反應(yīng)骨吸收的情況，相較于其他幾種骨吸收標志物有更高的敏感性和特異性。

2.1.3 β-CTX 的診斷價值

在一項2 型糖尿病腎病的研究中，王玲旭通過監(jiān)測不同分期N-MID 、β-CTX 水平變化，發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病腎病患者分期增高，骨的吸收增加，形成減少[13]，提示我們對慢性腎臟病患者定期進行骨轉(zhuǎn)換標志物監(jiān)測，有助于腎性骨營養(yǎng)不良的早期診斷，從而進行早期干預(yù)，改善慢性腎臟病患者晚期生活質(zhì)量。

臨床上，徐宜春等人在測定血清中β-CTX 濃度的研究中發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松人群的血清中的β-CTX 濃度和骨質(zhì)的丟失有一定的關(guān)系[14],同時發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者的β-CTX 測定結(jié)果增高，提示我們能將β-CTX 應(yīng)用于腎臟疾病特別是腎性骨營養(yǎng)不良的診斷中，預(yù)示骨折發(fā)生的危險性大小。Mok,J 在研究中發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松治療監(jiān)測上，β-CTX 與骨密度（BMD）相比可更早的反映療效[15]。關(guān)于阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松1年間β-CTX 和骨密度的相關(guān)性研究證實了β-CTX 的變化明顯早于骨密度，且其變化與治療12 月后腰椎和股骨頸骨密度絕對值顯著相關(guān)[16]。國際上，國際骨質(zhì)疏松組織（IOF）也推薦β-CTX 作為骨吸收典型的生物學(xué)標志物[17]。

3 總結(jié)

骨轉(zhuǎn)換加快高度提示骨量丟失的可能，骨轉(zhuǎn)換標志物能有效反映骨轉(zhuǎn)換[18]的情況：①PINP 骨形成標志物與骨轉(zhuǎn)換速率成反比，其濃度降低提示骨轉(zhuǎn)換速率增快[19]；②骨鈣素與骨轉(zhuǎn)換速率成正比，其濃度增高提示骨轉(zhuǎn)換速率增快；③β-CTX 骨吸收標志物與骨轉(zhuǎn)換速率成正比，其濃度增高提示骨轉(zhuǎn)換速率增快[20,21]。

通過檢測骨轉(zhuǎn)換標志物在體內(nèi)水平高低的變化，對腎性骨營養(yǎng)不良患者防治骨質(zhì)疏松癥以及治療療效判斷方面均有重要意義。目前骨轉(zhuǎn)換標志物的臨床應(yīng)用已經(jīng)取得了顯著性進步，骨轉(zhuǎn)換指標物還有望直接用于腎性骨營養(yǎng)不良的診斷、治療監(jiān)測、以及治療藥物的選擇和藥物療效評估。

但骨轉(zhuǎn)換標志物的水平與腎性骨營養(yǎng)不良的相關(guān)性及如何將其應(yīng)用到臨床，協(xié)助腎性骨病患者的早期發(fā)現(xiàn)和治療還需要進行進一步研究。