伊伐布雷定在心房顫動中的應(yīng)用

黃玲，陳燦

（1.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科研究生，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，廣東 湛江524000）

0 引言

維持心房顫動患者靜息心率＜80 次/分可有效改善患者生活質(zhì)量并降低房顫的發(fā)病率。與節(jié)律控制相比，房顫心室率控制藥物不良反應(yīng)少，再入院率低，死亡率無顯著差異[1]。靜息心率的加快與冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相關(guān)，故控制靜息心率已成為心血管疾病和心衰治療的重要靶點。目前臨床上常用的控制心室率的藥物包括β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和地高辛[2]，這些藥物可出現(xiàn)抑制心肌收縮力和降低血壓等不良影響，或存在禁忌癥，使其在臨床的應(yīng)用受到很大限制。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]，NYHA 心功能II～IV 級、左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%的竇性心率慢性心衰患者，在使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑后，心率仍≥70 次/分時推薦使用伊伐布雷定。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)If 電流的特異性抑制劑，可在不改變心肌收縮力的情況下降低心率,減少心臟做功，是慢性心衰、穩(wěn)定型心絞痛等心血管疾病的重要治療藥物[4]。但其作為離子通道抑制劑，可以抑制由肺靜脈和左心房If 電流活動增強引起的電活動增強，可能對預(yù)防房顫具有潛在獲益[5]。

通過對房顫機制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)肺靜脈和左心房內(nèi)的If 電流在房顫的產(chǎn)生和維持中起重要作用[6]。If 電流是一種自動去極化的鈉鉀混合電流，其分子基礎(chǔ)是由四個基因家族(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCN1-4）編碼的超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽離子通道（HCN 通道）[7]，在各種病理因素的刺激下，心肌中HCN 通道表達異常或結(jié)構(gòu)異常，引起心肌局部細胞自發(fā)電活動增強，有利于異位節(jié)律的產(chǎn)生。既往研究認為If 只存在于竇房結(jié)中表達，隨著對房顫機制的研究不斷深入，在心臟其他組織中也有表達，Zorn-Pauly 等[8]通過全細胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)心房內(nèi)也存在If，If 電流的分布密度高可使局部細胞轉(zhuǎn)換為有起搏器活動的細胞，自律性提高，增加發(fā)生房性心律失常的可能性。Chen 等[9]發(fā)現(xiàn)，犬肺靜脈中分離出的有起搏器活動的心肌細胞，其含有大量If 電流，在長期快速心房起搏時會改變心房電生理，有助于維持房顫。Li 等[10]研究也指出房顫犬比竇性心律犬，房顫誘發(fā)率增加或誘發(fā)后的房顫持續(xù)時間更長，并且HCN 通道的表達水平在心房和肺靜脈中高于竇房結(jié)。因此，肺靜脈和心房組織內(nèi)的If 電流活動以及HCN 通道的表達水平，在引發(fā)和維持房顫的復雜病理生理過程中起重要作用。

1 動物模型研究

來自動物模型的實驗結(jié)果提示伊伐布雷定在減慢房室結(jié)傳導方面可發(fā)揮一定作用。Suenari 等[11]通過膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)兔肺靜脈的肌袖細胞存在自發(fā)動作電位和If 電流，并且每種濃度的伊伐布雷定（0.3μM，n=15；3μM，n=14；10μM，n=13；30μM，n=15）可不同程度地使自發(fā)動作電位頻率降低（6±3%，32±6%，49±5%，85±4%），和If（從-40 mV 的保持電位激發(fā)到-120 mV 的測試電位）降低（35±8%，47±9%，62±5%，65±7%）。該實驗結(jié)果提示伊伐布雷定呈濃度依賴性地抑制肺靜脈肌袖細胞的If 電流而降低自發(fā)動作電位，表明其可能具有預(yù)防或治療心房顫動的作用。

Wang 等[12]觀察野生型（WT）小鼠和轉(zhuǎn)基因房顫(TG)小鼠，發(fā)現(xiàn)TG 小鼠心房肌細胞的If 電流密度、HCN 亞型蛋白表達明顯更高，靜息心率無明顯差異；但在使用伊伐布雷定4個月（每天口服7mg/kg)后，TG 和WT 小鼠的心率均顯著降低，但隨后的分子生物學研究結(jié)果表明，服用藥物的WT 小鼠心房組織HCN 通道的mRNA 和蛋白質(zhì)表達水平與未服藥的WT 小鼠相比沒有明顯變化。相比于WT 小鼠，TG 小鼠HCN蛋白的上調(diào)表達明顯受到抑制，及If 功能喪失，表明伊伐布雷定的抗心律失常作用不僅限于降低心率，降低了小鼠房顫的發(fā)生率，它還部分抵消了HCN 的過量表達，并通過減弱If 功能獲得性來逆轉(zhuǎn)電生理心臟重塑。

Verrier 等[13]報道了伊伐布雷定在活體豬和豚鼠房顫心臟模型中，它可通過延長A-H 間期影響房室結(jié)的傳導，進而降低房顫心室率。在活豬模型中，給予伊伐布雷定0.1mg/kg 靜脈注射5min，給藥60min 后心房起搏頻率為130 次/min 和180 次/min 時，A-H 間期分別從（96±8.0）ms增 加 到（106±8.3）ms，從（100±7.8）ms 增 加 到（117±7.1)ms(P=0.008)，房顫心室率由基線時的（240±21.4）次/分下降至（211±24.6）次/分（P=0.041）。離體豚鼠心臟模型顯示出相似的速率依賴性效應(yīng)，而QT 間期和平均動脈壓沒有差異，沒有負性肌力作用。證明伊伐布雷定可呈速率依賴性地減慢房室結(jié)傳導，并且這種效應(yīng)伴隨著房顫期間的心室率降低。

這些對動物模型的研究顯示了伊伐布雷定的抗心律失常作用不僅表現(xiàn)在呈濃度依賴性的降低If 電流而可能降低房顫的發(fā)生率，及呈速率依賴性的降心率作用，而且沒有抑制心肌收縮及平均動脈壓變化。因此，伊伐布雷定可能通過抑制If 電流延緩房室結(jié)傳導，從而降低房顫心率但不影響血流動力學。

2 臨床研究

Moubarak 等[14]人發(fā)表了一例病案分析，患有永久性房顫且射血分數(shù)為35%的老年女性患者，因缺血性心力衰竭而接受伊伐布雷定且未使用其他降心率藥物（如β 受體阻滯劑或地高辛）的情況下，可以充分控制心率（通過24 小時動態(tài)心電圖監(jiān)測）。停用伊伐布雷定1 周后重復24 小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，證實了這一結(jié)果，結(jié)果顯示平均心室率明顯加快（服用伊伐布雷定時80.1 次/分，無伊伐布雷定時87.6 次/分）。另一例病例報告顯示，一名59 歲的持續(xù)性房顫且射血分數(shù)為35%男性患者，使用伊伐布雷定10 mg/d 治療后，平均心率（由102 次/分降至84 次/分）及運動期間最大心室率（由169 次/分降至153 次/分）均降低[15]。這些病例報告表明了伊伐布雷定在控制持續(xù)性或永久性房顫患者的心室率方面有積極作用，但是存在藥物使用療程短、隨訪間期短等不足。

隨后不久，Caminiti 等[16]進行了一項開放性臨床試驗，該試驗招募了6 例持續(xù)性或永久性房顫患者，在已接受最大耐受劑量的β 受體阻滯劑后仍不能將靜息心率控制在110次/分以下，加用伊伐布雷定的治療后，平均心室率有顯著降低。2017 年，Wong charoen 等[17]開展了一項前瞻性隨機雙盲對照試驗，主要研究伊伐布雷定對非陣發(fā)性房顫患者心率的影響，除房顫標準治療外(β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和地高辛)，隨機地將31 例非陣發(fā)性房顫患者加用伊伐布雷定（n=21）或安慰劑（n=11）降心率治療1 個月，24 小時動態(tài)心電圖結(jié)果表明伊伐布雷定組的平均心室率明顯下降（由（86.0±10.9）次/ 分下降至79.2±9.6 次/ 分，P＜0.001）。伊伐布雷定降低心率的作用明顯大于安慰劑（伊伐布雷定組（6.9±6.3）次/min，安慰劑組（1.4±6.0）次/min，P=0.024）。兩組均未觀察到藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。由此表明伊伐布雷定可以明顯降低房顫患者的平均心率和最大心率，而不會產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3 討論

有限的證據(jù)表明伊伐布雷定對心房顫動患者心率的控制是有效的。目前缺乏大量的臨床試驗提及伊伐布雷定用于房顫患者不良事件的報道，樣本量過小、用藥療程短及隨訪周期短仍不能有效評價伊伐布雷定的安全性。Martin 等[18]通過對11 項臨床研究的薈萃分析表明，伊伐布雷定治療后發(fā)生房顫的相對風險增加15%。Cammarano 等[19]進行的另一項薈萃分析匯總來自SHIFT 和SIGNIFY 研究的數(shù)據(jù)后，作者指出，使用伊伐布雷定與新發(fā)房顫發(fā)生風險增加35%相關(guān)（OR，1.35[95%CI，1.19-1.53]；P＜0.001）。但 是，來 自BEAUTIFUL和SHIFT 試驗的兩個Holter 子研究得出了不同的結(jié)論。在BEAUTIFUL 的Holter 子研究中，伊伐布雷定組和安慰劑組的房顫發(fā)生率都非常低[20]，在SHIFT 的 Holter 的子研究中，兩組房顫的發(fā)生率也沒有差異[21]。這些結(jié)果表明，伊伐布雷定治療在房顫的發(fā)生是存在爭議的，需要進一步研究明確伊伐布雷定在房顫中的作用機制。

4 總結(jié)

伊伐布雷定是一種If 電流的選擇性抑制劑，既往研究認為If 電流只存在于竇房結(jié)中表達，適用于竇性心率患者。現(xiàn)有證據(jù)表明If 電流也存在左心房和肺靜脈中，在房顫的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，表明伊伐布雷定可控制房顫患者心率。但是，伊伐布雷定實現(xiàn)控制房顫心室率的作用機制、最佳藥物劑量和藥物不良反應(yīng)等尚不完全清楚，需要更多的臨床試驗進一步明確。