卒中后抑郁研究相關進展

丘榮水，陳梅玲

（桂林醫學院，廣西 桂林 54100）

0 引言

卒中后抑郁( post-stroke depression，PSD) ，是腦卒中后常見的并發癥之一，主要表現為情緒低落及興致減退，已成為卒中患者康復過程中的突出負面因素。人們對PSD 認識很早，早在50 多年前就提出PSD 的概念[1]，然而對PSD 的病因尚不完全明確，臨床治療效果欠佳。隨著全球人口老年化進程加快，卒中患者不斷增多，PSD 患者人數也隨之上升。研究PSD 的發病機制及進一步幫助找到更有效的早期治療方法手段已經成為當前研究的一個熱點。

1 0PSD 的發病機制

1.1 生物學發病假說

1.1.1 卒中的病變部位

腦卒中部位與 PSD 病因機制尚不明確。Rajashekaran、Grajny 等的研究表明左側半球卒中損傷會導致更嚴重的抑郁癥狀[2-3]。對右半球卒中與 PSD 是否相關爭議頗多，尚未有統一的結論。

最近研究表明抑郁癥與基底區以及白質的腔隙性梗死有關[4]，這表明患有腦小血管疾病的老年人可能面臨更大的PSD 風險。

1.2 神經內分泌

1.2.1 神經遞質

1.2.1.1 單胺類遞質

大量研究表明，在腦橋中，存在去甲腎上腺素和5-羥色胺神經元，它們的軸突經過丘腦和基底神經節后到達額葉皮質。去甲腎上腺素和5-羥色胺為單胺類神經遞質，與抑郁癥，焦慮癥等精神疾病息息相關。卒中后大腦皮質受損，神經元減少，神經通路傳送率降低， 去甲腎上腺素和5-羥色胺無法滿足機體最低需求量，導致出現抑郁癥狀[5]。結合在PSD 患者診療過程發現，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）等抗抑郁藥療效較好，也從側面證明了卒中后單胺類神經遞質含量減少與PSD 發生有緊密聯系[6]。

1.2.1.2 谷氨酸神經遞質

有研究發現，PSD 可能與谷氨酸（Glutamic Acid，Glu)類神經遞質有關。卒中后可使呼吸功能下降，引起機體缺氧，從而使神經元能量減少，也會導致細胞膜透性改變，K 外流和Ca2+內流，進而導致谷氨酸等興奮性氨基酸增加，而當興奮性氨基酸過度生成時，可造成突觸后神經元過度興奮、壞死等不良結局。Wang 等研究表明，PSD 患者的前額葉谷氨酸水平高于無PSD 的腦卒中患者[7]。此外，Cheng 等也發現，PSD與腦卒中期間血漿谷氨酸水平變化存在著很強的相關性[8]。

1.2.2 神經營養因子機制

腦源性神經營養因子( brain - derived neurotrophic factor，BDNF) 主要分布于中樞神經系統海馬中，是人體內一種關鍵的神經營養因子。BDNF 可促進多種形式的神經重塑，包括神經根修復、突觸發生和神經元成熟[9]。Ferrari 等發現BDNF 在PSD 中起著重要作用[10]。卒中后導致BDNF 傳導通路障礙，BDNF 釋放減少，影響了神經重塑能力，進而出現抑郁。

1.2.3 炎癥因子

卒中患者血清中的炎癥因子高于正常人。有研究表明，促炎因子可能通過使吲哚胺2，3 雙加氧酶 （indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）的過度表達，進而影響5-羥色胺的產生，而關鍵部位如左額葉和顳葉皮質的5-羥色胺減少，可能會導致抑郁[11]。也有研究表明，炎癥因子可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA )，增加去甲腎上腺素和5-羥色胺等單胺類神經遞質的代謝，進而導致抑郁癥[10]。

1.2.4 維生素D

維生素D 是一種神經甾體激素，其受體(VDR)主要位于海馬、扣帶回、丘腦等區域，與抑郁等情緒行為密切相關。卒中后炎癥因子升高，維生素D 水平下降，而低維生素D 水平與抑郁相關[12-13]。最近臨床研究表明，補充維生素D 可以改善抑郁癥狀，高血清維生素D 水平可保護卒中患者免受PSD的影響[14]。

1.2.5 腸道菌群機制

腸道菌群可協助人體抵抗外來微生物入侵，在維持胃腸道正常功能以及增強機體免疫系統健康方面起重要作用。最近研究表明，抑郁癥狀與腸道菌群可能有密切的關系， 保持腸道微生物群之間的相關平衡對精神障礙疾病的預防和治療有很大幫助[15]。抑郁癥與 PSD 具有諸多相似之處。腸道菌群與 PSD 關聯的研究有待進一步深入。

1.3 基因多態性

遺傳基因機制與 PSD 的發生以及發展密切相關。研究表明，PSD 與5-羥色胺轉運體基因啟動子區（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）多態性相關[16]。5-HTTLPR 的等位基因分為短（S）型和長（L）型，其中具有短型等位基因的患者出現抑郁癥狀的概率比具有長等位基因的患者增高。此外BDNF rs6265、色氨酸羥化酶2 rs4641528 C、BDNF val66 met 等位基因也可能在 PSD 的發病機制中起作用[17-19]。

1.4 社會心理學發病機制

在卒中發生之后，患者基本上都會有不同程度的身體功能下降，導致工作能力和生命質量的一定損失。生活能力減退、勞動力喪失、收入減少、家庭負擔增加等社會心理因素都可能導致PSD。性別、年齡、婚姻狀況、婚姻狀況、個人史、病情嚴重程度、糖尿病史、 社會經濟能力、學歷等均是PSD 的危險因素[20]。

2 PSD 的治療方法

2.1 藥物治療

治療PSD 首選抗抑郁藥物。SSRIs 可明顯改善PSD 患者缺損的神經功能，是目前臨床PSD 治療的首選藥物。研究表明，SSRIs 不僅可以改善抑郁心境，而且還對神經功能修復和再生有相當的幫助[21]。其他可治療 PSD 的藥物包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑( serotonin- norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs) 、三環類抗抑郁劑、特異性 5-羥色胺能抗抑郁劑等，SNRIs 適用于抑郁癥狀較重的 PSD 患者，但可導致出現便秘、口干、失眠、頭暈及焦慮等癥狀，臨床上應謹慎使用。三環類抗抑郁劑類藥物代表藥物有阿米替林等，療效好且價格低廉， 是國內常用的 PSD 治療藥物之一，但不良反應較多，故使用時要謹慎。目前關于治療 PSD 的用藥仍沒有具體的方案仍存在爭議，然而在療效和用藥安全性方面，SSRIs 仍是較好的選擇。

2.2 中醫治療

臨床上，運用中醫療法對PSD 患者的治療越來越多，并取得不錯的療效，逐漸被人們認可。常用于治療PSD 的中藥方劑有烏靈膠囊、天麻素、逍遙解郁丸等。此外，針灸、艾灸等傳統療法對PSD 也有一定的療效。然而，目前沒有一個統一的中醫對PSD 診療指南，大部分只是經驗性治療，中醫治療 PSD 的療效、用藥時機及療程還需要更多臨床實踐、總結、論證。

2.3 物理治療

重復經顱磁刺激是一種治療PSD 的物理方法，可以改善患者的抑郁焦慮情緒，改善認知功能[22]。然而，該方法存在一定的并發癥，如頭痛、胃腸道反應，口干，耳鳴，甚至癲癇發作。經顱直流電刺激可用于非急性，有嚴重自殺意念、難治性或者不耐受藥物PSD 患者[23]。然而，經顱直流電刺經常誘發或加劇認知障礙等并發癥，因此它不是PSD 治療的首選。早期使用物理治療有利于 PSD 患者的遠期預后[24]。然而，也應注意物理治療中的不良事件，因為許多卒中患者，特別是放了支架或有卒中后出血的患者，不能耐受重復經顱磁刺激或經顱直流電刺激治療。

2.4 心理治療與社會支持

心理療法包括了詩歌療法、故事療法等，對PSD 患者重返社會和重建與他人的關系非常有幫助，能夠使患者更加積極地面對生活，提高興趣，改善抑郁狀態[25]。社會支持對PSD患者的康復也起到積極作用。在家庭、朋友和同事的幫助下，PSD 患者可得到更多的照顧和鼓勵，這有利于他們積極的接受治療和康復鍛煉，這可加快疾病的康復[26]。

3 小結

PSD 是多種發病機制相互作用導致的卒中并發癥。PSD的診療越來越受到全世界的關注，國內外已發布了相關的診療指南。但PSD 診療仍比較困難，我們在仍需在臨床工作中尋找各種有效的 PSD 預防和治療措施，從而促進PSD 患者的康復，回歸正常的社會生活。