CEACAM1 分子的研究現(xiàn)狀及在眼科的應(yīng)用展望

王苑琪，方肖云，張麗

（浙江大學附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000）

0 引言

癌癥胚胎抗原相關(guān)細胞粘附分子1（Carcinoembryonic antigen-related cell-adhesion molecule1，CEACAM1），又 名CD66a 或膽汁糖蛋白（biliary glycoprotein, BGP），是癌胚抗原相關(guān)家族（carcinoembryonic antigen family, CEA）中的一員，屬于免疫球蛋白超家族，CEACAM1 目前已知有12 種不同亞型，包括膜結(jié)合型和分泌型，膜結(jié)合型分子具有細胞外、跨膜和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，主要表達于表皮、內(nèi)皮和免疫細胞的表面，小部分為分泌型CEACAM1，游離于血液及膽汁中[1]。現(xiàn)將目前已知研究發(fā)現(xiàn)綜述如下。

1 在血管中作用

CEACAM1 是在內(nèi)皮細胞上廣泛表達的調(diào)控因子，主要在新生的血管簇中表達，而在成熟的靜息狀態(tài)血管內(nèi)皮上表達很少，在維持血管完整性和新生血管形成中起重要作用[2]。CEACAM1 作為血管通透性的關(guān)鍵調(diào)控因子，在維持血管內(nèi)皮屏障穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，缺氧損傷、炎癥、動脈粥樣硬化等病理過程中，內(nèi)皮細胞表面CEACAM1 的表達上調(diào)能導致血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)[3]。在腫瘤新生血管形成中，CEACAM1參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖新生和血管的形成，進而促進新生血管的穩(wěn)定和成熟，因此被認為是腫瘤中新生血管的標志物之一，可作為癌癥免疫治療的多功能靶標[2]。近期研究還發(fā)現(xiàn)CEACAM1 在正常衰老過程中能夠?qū)ρ芊€(wěn)態(tài)進行調(diào)節(jié)，血管的衰老，伴隨了CEACAM1 的表達上調(diào)。CEACAM1可通過增加血管中層膠原沉積、增加氧化壓和血管硬化程度，破壞內(nèi)皮細胞屏障功能，加劇動脈粥樣硬化斑塊沉積，CEACAM1 有可能成為延緩生理性血管衰老如動脈粥樣硬化等情況的治療靶點[4,5]。此外，CEACAM1 還可通過凋亡相關(guān)通路加劇心梗過程中心肌細胞的缺氧損傷及心肌重塑[6]。

2 在介導病原微生物的粘附及相關(guān)免疫應(yīng)答中的作用

CEACAM1 作為小鼠和人宿主特異性的病毒及細菌的受體，能夠介導機體的免疫反應(yīng)。在慢性病毒感染中，應(yīng)用CEACAM1 抗體可提高CD8 陽性的T 細胞增殖，有利于感染的控制[7]。在內(nèi)臟粘膜的炎癥性血管形成中，腸道里細菌產(chǎn)物激活Toll 樣受體及NOD 樣受體，選擇性提高腸道微血管內(nèi)皮細胞表面及可溶性CEACAM1 的表達，進而促進了內(nèi)皮細胞遷移、管腔形成及血管簇形成[8]。人類巨細胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）和流感病毒（influenza virus）感染人體后，IRF3 基因上調(diào)，促進胞膜表面CEACAM1 表達，進而，CEACAM1 的胞內(nèi)段與蛋白酪氨酸磷酸酶（SH2 domaincontaining protein-tyrosine phosphatase, SHP2）結(jié)合，抑制下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）的活性，從而抑制細胞內(nèi)病毒蛋白質(zhì)的合成，抑制病毒的復制和擴散，起到廣泛的抗病毒能力[9]。此外，幽門螺桿菌也能夠利用CEACAM1 作為宿主細胞受體，增強自身在胃里的錨定，并將其主要的病毒因子細胞毒素相關(guān)抗原A（cytotoxin-associated antigen A, CagA）注入宿主細胞內(nèi)，促進消化性潰瘍及胃腺癌的發(fā)生發(fā)展[10]。

3 在介導肝臟胰島素清除及調(diào)節(jié)機體代謝中的作用

早前研究發(fā)現(xiàn)在阻塞性肝病患者的膽汁和血清中可溶性CEACAM1 升高[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM1 可促進肝臟胰島素清除，減輕肝臟胰島素抵抗，調(diào)節(jié)機體代謝穩(wěn)態(tài)，維持機體能量平衡[12-15]。在肥胖人群中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合并有非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗的患者，肝細胞中CEACAM1 表達降低[16]。在敲除Ceacam1 基因的小鼠體內(nèi)，胰島素清除能力損害，代謝穩(wěn)態(tài)失衡，小鼠逐漸發(fā)展成肥胖，并合并肝臟脂肪淤積和纖維化，久而久之，心血管功能也受到損害，Cc1-/-小鼠與肝臟過表達CEACAM1 小鼠雜交使得肝臟特異性恢復CEACAM1 的表達后，雜交小鼠的胰島素敏感性、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和機體能量平衡恢復[14,15]。

4 在機體免疫反應(yīng)中作用

CEACAM1 能夠在多種免疫細胞表面表達，參與機體的固有免疫及獲得性免疫反應(yīng)。T 細胞免疫球蛋白黏液素（Tcell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）近些年來是腫瘤免疫治療的熱門靶點，CEACAM1 與TIM-3 能夠在T 細胞表面以異質(zhì)二聚體的形式共表達，賦予T 細胞抑制免疫反應(yīng)的能力。在慢性病毒感染及腫瘤形成時，TIM-3和CEACAM1 的共表達使得T 細胞功能失效，機體失去獲得性免疫反應(yīng)應(yīng)答能力。在小鼠結(jié)直腸癌模型中，聯(lián)合阻斷CEACAM1 和TIM-3 后，小鼠對抗腫瘤能力提高，腫瘤消退增加[17,18]。另一方面，CEACAM1 可通過BTK/Syk/NF-κB 軸調(diào)節(jié)增殖性B 細胞的存活，增強機體對感染的抵抗力[19]。在機體固有免疫應(yīng)答方面，CEACAM1 可抑制NK 細胞（natural killing cell）的毒性，表皮細胞粘附分子高表達的肝癌干細胞可通過提高CEACAM1 分子的表達，來抵抗NK 細胞介導的細胞毒性[20]。此外，CEACAM1 還可影響粒細胞、單核細胞的生存和功能[21,22]。

5 在腫瘤中的作用

CEACAM1 在腫瘤中的作用呈現(xiàn)兩面性，一方面，CEACAM1 作為一種細胞間粘附因子，介導腫瘤細胞和其周圍細胞的粘附，CEACAM1 的表達降低后，相關(guān)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力增加，提示著預后較差。近期研究證實CEACAM1 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合c-Src 及信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3），誘導二者的磷酸化，進而激活下游的信號通路來調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細胞瘤起始細胞和周圍細胞的粘附，在介導瘤細胞的穩(wěn)定和增殖中發(fā)揮重要作用[23]。在前列腺癌、黑色素瘤、口腔癌等癌癥中，CEACAM1 發(fā)揮類似作用。此外，CEACAM1 還可介導腫瘤的血管新生，在腫瘤的惡化和轉(zhuǎn)移中起作用。另一方面，CEACAM1 也可作為一種腫瘤抑制因子。在胃癌，CEACAM1可抑制腫瘤侵襲、管腔形成及腫瘤生長，CEACAM1 分子的缺失與胃癌患者差預后和高腹膜播散率呈現(xiàn)高度相關(guān)[24]。CEACAM1 還可抑制乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一個新穎的治療靶點[25]。結(jié)腸癌中，CEACAM1 調(diào)節(jié)炎癥及STAT3 信號通路，維持低分化腸癌的低侵襲性表型[26]。總之，CEACAM1 在腫瘤發(fā)生中的作用多種多樣，相關(guān)機制目前還尚未完全搞清楚，CEACAM1 與特異性的信號傳遞分子、蛋白質(zhì)和受體等相互作用，在不同的背景下發(fā)揮不同的功能，因此分析不同的腫瘤，應(yīng)該視細胞類型、組織及病理形態(tài)區(qū)別對待。

6 在眼科領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

CEACAM1 也參與眼部的生理病理過程，研究發(fā)現(xiàn)CEACAM1 在動物模型的視網(wǎng)膜、角膜、鞏膜等組織均有表達。在氧誘導視網(wǎng)膜病變（oxygen induced retinopathy, OIR）模型中，CEACAM1 敲除小鼠出生后視網(wǎng)膜的血管發(fā)育未觀察到明顯的表型異常；但病變早期，隨著血管閉塞程度的增加，視網(wǎng)膜缺血過程中出現(xiàn)的低灌注和新生血管化嚴重度增加，血管結(jié)構(gòu)的重塑能力低于野生型小鼠，視網(wǎng)膜新生血管成熟障礙、滲漏增加。CEACAM1 可能通過提高視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞對氧壓變化的抵抗力，在系統(tǒng)性缺氧后增加血管重塑和血管叢的再生[27]。在葡萄膜黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)，CEACAM1 的血清含量比健康對照組低，提示CEACAM1 可作為早期診斷葡萄膜黑色素瘤的血清生物標志物[28]。在原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的患者中，CEACAM1 分子在瘤體中的表達與腫瘤的原發(fā)位置、腫瘤的大小及轉(zhuǎn)移率沒有明確的關(guān)系，但和上皮樣類型黑色素瘤及腫瘤細胞外基質(zhì)網(wǎng)狀分布存在明顯的相關(guān)性，且提示預后不佳，CEACAM1 是否可作為葡萄膜黑色素瘤的分子生物標記物還需要進一步的研究[29]。

7 CEACAM1 在眼科領(lǐng)域中應(yīng)用展望

眼部的新生血管性病變常見，尤其是病理性的視網(wǎng)膜新生血管和脈絡(luò)膜新生血管形成，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑病變、視網(wǎng)膜血管閉塞、新生血管性青光眼、近視性脈絡(luò)膜新生血管等，是各年齡層人群致盲的主要原因[30-35]。研究證實血管內(nèi)皮細胞生成因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜新生血管生成的誘導因子，現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用的抗VEGF藥物在脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜新生血管性疾病的治療中，取得了顯著的臨床效果。然而，現(xiàn)階段的抗VEGF 治療存在一定局限性，如對黃斑水腫的改善短暫及易復發(fā)、加重局部缺血，抑制了VEGF 對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的保護作用等；另外靶向抗VEGF的治療會保留由膠原基底膜和周細胞緊密連接形成的血管周圍套管，為血運重建保留了支架，一旦新生血管管壁成熟，傳統(tǒng)抗VEGF 治療將無法使其消退。因此，深入研究CEACAM1作為一種促血管生成和成熟的細胞因子，將有助于加深對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜新生血管類似疾病機制的理解，從而探尋新的治療靶點，具有重要的科學意義和臨床價值。

感染性眼病，如各種病毒性和細菌性角結(jié)膜炎、眼內(nèi)炎及眼色素膜炎等，在致病的過程中CEACAM1 可能作為相關(guān)病原體侵入宿主的受體，促進病原體在宿主中存活并誘發(fā)機體免疫反應(yīng)。在自身免疫性眼病中，CEACAM1 有可能參與到機體的固有和獲得性免疫反應(yīng)中[31,36]。因此，CEACAM1可作為抗感染的阻斷靶點或者免疫調(diào)節(jié)點進行后續(xù)的相關(guān)研究。

在眼部的腫瘤方面，除了葡萄膜黑色素瘤外，還有眼瞼部基底細胞癌、結(jié)膜部鱗癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤等[37]，均可參照前人對全身其他部位腫瘤研究的基礎(chǔ)上，對CEACAM1 在眼部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移方面的作用開展后續(xù)的相關(guān)研究。

8 總結(jié)

CEACAM1 作為已經(jīng)在血管、免疫、代謝及腫瘤等方面廣泛研究的分子，進一步闡明CEACAM1 在眼部病變發(fā)病中的作用機制，將具有重要的臨床應(yīng)用價值。