血嗜酸性粒細(xì)胞增高與AECOPD 的相關(guān)性分析

馮旭，軒?kù)o靜，王文華，王紹迪，魏靜祎，馮志軍

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

1 嗜酸性粒細(xì)胞的病理生理學(xué)特性

嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的一個(gè)亞群，是一類(lèi)人體固有的免疫細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞最早由Paul Ehrlich 于1879 年描述，因發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞內(nèi)的顆粒可以被伊紅等酸性染料深染，從而命名為嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil)。嗜酸性粒細(xì)胞由骨髓中的CD34+抗原多能祖干細(xì)胞分化而來(lái)[2,3]，這些干細(xì)胞在成熟時(shí)會(huì)釋放到血液中[3]。它們也可以從骨髓外的這些祖細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，特別是在氣道炎癥的情況下的肺組織中發(fā)展而來(lái)[4]。在健康個(gè)體中，嗜酸性粒細(xì)胞少量存在于外周血和組織中。血液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量占白細(xì)胞總數(shù)的百分比為0.5-5。它的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動(dòng)。清晨細(xì)胞數(shù)減少，午夜時(shí)細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動(dòng)有關(guān)。當(dāng)血液中皮質(zhì)激素濃度增高時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少；而當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)增加。嗜酸性粒細(xì)胞在器官發(fā)育，新陳代謝，淋巴細(xì)胞募集，組織修復(fù)，免疫調(diào)節(jié)和腫瘤免疫以及抗微生物和抗真菌免疫中發(fā)揮作用[5]。它們與寄生蟲(chóng)感染密切相關(guān)[6]，也與過(guò)敏性疾病以及自身免疫性疾病之間有著密不可分的關(guān)聯(lián)[6,7]。針對(duì)各種刺激，包括細(xì)胞因子、Fc 受體、模式識(shí)別受體等，嗜酸性粒細(xì)胞釋放含有陽(yáng)離子蛋白的顆粒，包括主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)毒素(EDN)、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)和嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶(EPX)。這些陽(yáng)離子蛋白的特性和生物學(xué)活性一直是研究嗜酸性粒細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞在宿主防御中，特別是在介導(dǎo)人類(lèi)疾病中的炎癥反應(yīng)中的作用的重點(diǎn)[8]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞分泌一系列促炎細(xì)胞因子、趨化因子和脂質(zhì)介質(zhì)，通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[9,10]。

在氣道中，嗜酸性粒細(xì)胞可以充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞，而一些儲(chǔ)存和分泌的介質(zhì)則突出了它們?cè)跉獾乐凶鳛槊庖哒{(diào)節(jié)細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的作用[11]。嗜酸性粒細(xì)胞能夠破壞肺上皮屏障，并在顆粒分泌后引起肺泡上皮細(xì)胞溶解，從而進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)[12]。高達(dá)40%的慢性阻塞性肺病患者有嗜酸性氣道炎癥，并且在測(cè)量這種表型時(shí)同時(shí)采用了侵襲入性和非侵入性方法[13]。

2 血嗜酸性粒細(xì)胞增高與慢性阻塞性肺疾病急性加重風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為世界公認(rèn)一種常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)慢性疾病，該病發(fā)病率、病死率高，為世界第四位致死病因，影響到患者正常勞動(dòng)能力、生活質(zhì)量。我國(guó)作為 COPD 高發(fā)地區(qū)，近些年來(lái)，該病發(fā)病率呈直線(xiàn)上升[14]。根據(jù)共識(shí)，全世界估計(jì)有3.28 億人患有COPD，包括1.68 億男性和1.6 億女性[15]。慢性阻塞性肺疾病是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道炎癥，且異常氣道炎癥無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)，呈進(jìn)行性發(fā)展。自2011 年Bafadhel 等發(fā)表論文以來(lái)，人們對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重的表型越來(lái)越感興趣。在這項(xiàng)研究中，作者可以將CODD 急性惡化的表型分為四個(gè)不同的生物惡化群：細(xì)菌，病毒，弱炎癥性和嗜酸性[16]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞作為COPD，尤其是COPD 急性加重時(shí)的合適、敏感和特異性的生物標(biāo)志物，在2011 年首次被報(bào)道[16]，并得到了其他研究組的進(jìn)一步驗(yàn)證[17]。

長(zhǎng)期以來(lái)，血漿中的嗜酸性粒細(xì)胞增高被認(rèn)為和過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎等過(guò)敏性疾病、寄生蟲(chóng)感染、以及白血病等腫瘤性疾病息息相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞在宿主對(duì)病毒，真菌，細(xì)菌以及寄生蟲(chóng)引起的感染的反應(yīng)中均發(fā)揮著不可替代的作用。有證據(jù)表明，嗜酸性粒細(xì)胞可能在宿主對(duì)病毒感染特別是病毒性呼吸道感染的反應(yīng)中起作用，嚴(yán)重感染后在肺組織和洗液中檢測(cè)到嗜酸性粒細(xì)胞及其顆粒蛋白[2]。COPD 患者氣道和血液中檢測(cè)到的升高的嗜酸性粒細(xì)胞濃度和嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)促炎因子表明，嗜酸性粒細(xì)胞積極參與了這些患者的炎癥過(guò)程[18]。最近發(fā)表的《哥本哈根總?cè)丝谘芯俊分校人嵝粤＜?xì)胞臨界值≥340 個(gè)細(xì)胞/μL 與COPD 惡化有關(guān)[19]。基于衛(wèi)生服務(wù)的兩項(xiàng)研究也證明血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300 個(gè)細(xì)胞/μL[20]和≥450 個(gè)細(xì)胞/μL[21]的COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有20%～45%的AECOPD 患者存在嗜酸性粒細(xì)胞 (EOS) 性氣道炎性反應(yīng)。

3 血嗜酸性粒細(xì)胞增高與AECOPD 患者糖皮質(zhì)類(lèi)激素治療的療效分析

慢性阻塞性肺疾病的急性加重通常與局部和全身炎癥反應(yīng)的激活有關(guān)。盡管治療的最佳劑量、途徑和持續(xù)時(shí)間尚未確定，但目前的指南強(qiáng)烈建議對(duì)住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇[22-25]。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療可以通過(guò)減少COPD 中嗜酸性粒細(xì)胞的總數(shù)來(lái)減少嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥，并且口服皮質(zhì)類(lèi)固醇激素（OCS）已被證明平均可減少71 個(gè)細(xì)胞/μL 的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[26]。一些證據(jù)支持將痰液和循環(huán)中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為生物標(biāo)志物在患者中的潛在用途，這些患者更可能存在病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，并可能對(duì)吸入和全身性糖皮質(zhì)激素或其他靶向抗嗜酸性粒細(xì)胞療法更敏感[27]。

最近的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)總白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 的2% 可用于指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重期期間的系統(tǒng)性皮質(zhì)類(lèi)固醇治療[28]。在另一項(xiàng)研究的亞組分析中還表明，與非嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者相比，血液嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者從皮質(zhì)類(lèi)固醇的治療中獲益更多[29]。研究發(fā)現(xiàn)，口服皮質(zhì)類(lèi)固醇激素能有效降低嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)性AECOPD 患者的早期治療失敗率，這表明對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)性AECOPD 患者有更顯著的作用[28]。同樣，停止口服皮質(zhì)類(lèi)固醇可能導(dǎo)致循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞激增和支氣管粘膜嗜酸性粒細(xì)胞積聚，并導(dǎo)致新的惡化，從而增加復(fù)發(fā)率[30]。在一項(xiàng)針對(duì)COPD 急性加重的患者的研究中，嗜酸性粒細(xì)胞增多患者（≥2% 或≥300 個(gè)細(xì)胞/ μL）的住院時(shí)間（5 天）明顯縮短，早期治療失敗率降低（10.3%）而非嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者住院時(shí)間和早期治療失敗率分別為7 天和27.4%；而且，與嗜酸性粒細(xì)胞增高組相比，非嗜酸性粒細(xì)胞組患者的復(fù)發(fā)率明顯更高（72%比42.2%）[31]。在血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2% 的患者中，與安慰劑相比，ICS-LABA 顯著降低了惡化率(P＜0.001；吸入類(lèi)固醇和長(zhǎng)效β 受體興奮激動(dòng)劑研究) 和噻托溴銨試驗(yàn)(P=0.006；減少惡化的預(yù)防新標(biāo)準(zhǔn)研究)[32,33]。有令人信服的證據(jù)表明，全身性糖皮質(zhì)激素可改善COPD 惡化期間的健康狀況。它們的使用改善了健康狀況，減少了呼吸困難，加速了肺功能的恢復(fù)，縮短了住院時(shí)間并防止了復(fù)發(fā)，這在中至重度COPD 中非常常見(jiàn)。

4 展望與不足

綜上所述，外周血嗜酸性粒細(xì)胞與部分COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且這類(lèi)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療作用更加敏感。由于血常規(guī)是臨床工作中的一項(xiàng)基本實(shí)驗(yàn)室檢查手段，此項(xiàng)檢驗(yàn)操作簡(jiǎn)便，易取得患者的配合，使得血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果較易獲得，為臨床醫(yī)生判斷AECOPPD 患者病情及嚴(yán)重程度提供有利證據(jù)。不足之處在于，雖然糖皮質(zhì)激素在AECOPD 患者中的使用有充足的理論依據(jù)，仍有很多問(wèn)題亟待解決，例如給藥途徑、給藥劑量、持續(xù)時(shí)間、停藥時(shí)機(jī)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及是否存在治療不足或治療過(guò)度等現(xiàn)象。因此臨床工作中，仍需開(kāi)展大規(guī)模、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)AECOPD 患者的管理和治療。