一例肺炎克雷伯菌肝膿腫病例分析

天津市靜海區(qū)醫(yī)院（301600）郭淑一

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院（030001）郭陽

細菌性肝膿腫（BLA）是指細菌通過膽道、肝動脈、門靜脈、直接蔓延等途徑侵入肝臟引起的肝內(nèi)炎癥反應，是肝臟較為常見的嚴重感染性疾病，并且致病菌多為大腸埃希菌 、肺炎克雷伯菌 、厭氧菌、鏈球菌、腸球菌以及葡萄球菌中的一種或多種[1][2][3]。近十幾年來肺炎克雷伯菌已超越大腸埃希菌成為我國引起B(yǎng)LA的最主要病原體[4]。與其他細菌引起的肝膿腫相比，肺炎克雷伯菌肝膿腫（KLA）一般是在沒有易患的腹腔因素（如肝膽疾病，結腸直腸疾病，腹腔手術或外傷史）的情況下發(fā)生，由單一細菌感染的社區(qū)獲得性侵襲性肝膿腫[5][6]。作為臨床藥師，筆者參與了一例肺炎克雷伯菌的肝膿腫的診治過程，研究肺炎克雷伯菌感染的流行病學，微生物學，致病機理，適時提出用藥建議，參與給藥方案的制定，監(jiān)測患者治療療效與不良反應，進行用藥教育等藥學監(jiān)護，協(xié)助臨床醫(yī)師提高藥物治療的安全性及有效性，為臨床提供有效的藥學服務?，F(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

1.1 病史摘要 患者中年男性，54歲，主因“發(fā)熱2天”入院。既往糖尿病病史10余年，未規(guī)律治療和監(jiān)測，否認高血壓、冠心病、腦血管病史，否認肝炎、結核病史，否認手術史。吸煙30年，20支/天，飲酒30年，半斤/天?；颊哂谌朐呵?天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為39℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，伴咳嗽、咳痰，痰為白色黏痰，伴渾身乏力，言語不利，伴胸痛，無尿頻、尿急、尿痛，無腹痛、腹脹、腹瀉，就診于我院急診，查血常規(guī)：白細胞（WBC）：4.86×109/L，中性粒細胞百分比（NEUT%）：78%，血小板（PLT）：51×109/L；C反應蛋白（CRP）：203.83mg/L；尿常規(guī)：尿糖（GLU）：++++，尿酮體（KET）：+++，尿潛血（BLD）：+，尿白蛋白（PRO）：+++，紅細胞（RBC）：36.4/ul，細菌（BACT）：358.5/ul；血氣分析：酸堿度（pH）：7.395，二氧化碳分壓（PCO2）：24.4mmHg，氧分壓（PO2）：85mmHg，氧飽和度：96.1%；胸和腹盆CT：考慮右肺炎癥，重度脂肪肝，脾大；給予左氧氟沙星抗感染，極化液糾酮，多烯磷脂酰膽堿注射液保肝治療后患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，今為進一步治療轉(zhuǎn)入感染科。患者自發(fā)病以來，精神尚可，飲食、睡眠可，大小便正常，體重未見明顯異常。入院診斷為：①發(fā)熱待查：a.泌尿系感染？b.肺炎？②糖尿病酮癥；③腎功能不全；④脂肪肝；⑤血小板減少；⑥脾大。

1.2 治療過程及轉(zhuǎn)歸 患者入院查體：體溫：39.2℃，脈搏：119次/分，血壓：137/80mmHg，呼吸：18次/分；專科查體：雙肺呼吸音粗，未聞及明顯的干濕性啰音，訴右側(cè)胸痛，訴右上腹疼痛，肝區(qū)有壓痛和叩痛，腎區(qū)無叩痛。入院考慮“肺炎”，先經(jīng)驗性給予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合鹽酸莫西沙星片治療，同時完善血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)，胸、腹盆CT等相關檢查，于入院第3天化驗回報：胸部增強CT：肺窗下雙肺可見多發(fā)結節(jié)影及斑片影及磨玻璃密度影，部分結節(jié)周圍呈“暈征”，部分結節(jié)內(nèi)可見小空洞影，雙肺炎癥較前明顯進展，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)胸腔包裹性積液；腹盆增強CT：肝內(nèi)多發(fā)膿腫，雙腎輪廓毛糙，余未見異常；血常規(guī)：WBC：10.33×109/L，PLT：50×109/L，NEUT%：79.6%；血生化：白蛋白（ALB）：29.5g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）：103.3U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）：185U/L，超敏-C反應蛋白（hs-CRP）：324.03mg/L；尿常規(guī)：尿酸堿度（PH）：5.00，PRO：++，GLU：++++，KET：+++，BLD：++++，RBC：41.3/ul，WBC：16.3/ul，上皮細胞（EC）：7.0/ul；血氣分析：pH：7.437，PO2：60.2mmHg，PCO2：29.2 mmHg，氧飽和度：94.4%；便常規(guī)、呼吸道病原體系列，G、GM試驗均為陰性；抗菌藥物改用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療后，痰和血培養(yǎng)回報均為肺炎克雷伯菌，ESBL（-）（平均報陽時間為56小時），除對氨芐西林耐藥外，頭孢類、喹諾酮類、碳青霉烯類等藥物均敏感；停用利奈唑胺注射液治療，美羅培南抗感染治療5天后，復查腹部超聲：脂肪肝，肝內(nèi)多發(fā)低回聲灶（膿腫不除外），提示仍不能引流；血常規(guī)：WBC：8.71×109/L，PLT：321×109/L，NEUT%：76.4%；血生化：ALB：27.0g/L，ALT：44U/L，AST：59.8U/L，hs-CRP：145.95mg/L；降鈣素原（PCT）：1.63ng/ml；CRP：135 mg/L；血培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌肺炎亞種，（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）ESBL（-），同前（平均報陽時間103.5小時）；繼續(xù)治療2天后，血培養(yǎng)：（-）；痰培養(yǎng)：（-）；心動超聲：左室舒張功能減低，未見贅生物生成；GM試驗為陰性，余未見異常。停用美羅培南改為靜脈頭孢曲松抗感染，治療1周后，患者出現(xiàn)發(fā)熱，超聲回報肝膿腫仍不能穿刺引流，停用頭孢曲松改為厄他培南抗感染，在B超定位下行肝臟穿刺引流，滯留三個引流管，引流液送培養(yǎng)回報仍為肺炎克雷伯菌肺炎亞種，ESBL（-），藥敏同前。治療3周后患者體溫正常，未再發(fā)熱，雙肺呼吸音清，未聞及明顯的干濕性啰音，肝膿腫已穿刺共引流出135ml膿液，目前膿液已培養(yǎng)陰性，拔除引流管，準予出院，建議患者院外繼續(xù)口服莫西沙星片抗感染治療，定期復查。出院診斷：①肝膿腫；②肺炎；③2型糖尿病；④腦梗死；⑤高血壓；⑥前列腺增生；⑦脂肪肝。

2 分析和討論

2.1 病原菌分析 患者入院腹部CT明確為肝膿腫，在引流液和血培養(yǎng)前根據(jù)其流行病學分析可能的病原菌。細菌性肝膿腫危險因素有很多，其中糖尿病、潛在的肝膽或胰腺疾病是最主要的危險因素[7]。細菌性肝膿腫通常為復數(shù)菌感染，尤其以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿科細菌多見，其他細菌有腸球菌屬、鏈球菌、金葡菌等革蘭陽性菌，以及擬桿菌屬、梭菌屬等厭氧菌，由于厭氧菌很難培養(yǎng)，所以經(jīng)驗性治療應一直覆蓋厭氧菌[8]。經(jīng)驗治療要考慮覆蓋最可能的致病菌，大量研究表明，目前我國肝膿腫最主要的致病菌為肺炎克雷伯菌[1-7]。一項研究表明，合并糖尿病的肝膿腫的患者肺炎克雷伯菌占主導地位，其次是大腸桿菌和厭氧菌[7]。KLA容易發(fā)生較嚴重的肝外轉(zhuǎn)移性感染，如血流感染，肺部感染，胸腔積液，顱內(nèi)感染、眼內(nèi)炎、骨髓炎及其他部位的感染，這種轉(zhuǎn)移性感染被稱為侵襲性肝膿腫綜合征[4][9]，特別是伴有糖尿病的患者更易發(fā)生侵襲性感染[10]。結合以上報道分析，該患者KLA的可能性很大，但是KLA一般多見單發(fā)膿腫[3][9]，而該患者為多發(fā)膿腫，所以可以先覆蓋可能致病菌，待培養(yǎng)結果回報再進行調(diào)整。

由于肝膿腫的血培養(yǎng)和膿液培養(yǎng)陽性率均可高達50%[3][4][6][11]，患者痰和血培養(yǎng)回報為肺炎克雷伯菌，ESBL（-），除對氨芐西林耐藥，其他藥物均敏感；并且引流后膿液的培養(yǎng)結果與之前的痰和血培養(yǎng)結果一致，肺炎克雷伯菌的敏感性和文獻報道的相符[1][2][3][12]。KLA通常為單一菌感染[5][6]，所以該患者可以不用考慮其厭氧菌的感染。

2.2 治療分析 BLA治療的原則為早期診斷，及時抗感染治療，以及加強病灶引流，再根據(jù)藥敏結果調(diào)整抗菌藥物[1]?；颊吒共緾T確診為肝膿腫，治療既要經(jīng)驗性覆蓋革蘭氏陰性桿菌和厭氧菌，還要考慮到抗菌藥物是否足夠達到治療靶點的濃度，可選方案包括β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦等），甲硝唑或替硝唑聯(lián)合第三代頭孢菌素（頭孢曲松）或氟喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星等），碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、厄他培南等）。如果懷疑患者有革蘭氏陽性菌感染的可能性時，可加用萬古霉素[8][13]。由于患者存在急性腎損傷，考慮到萬古霉素可能對腎臟的損害，所以選擇了靜脈給予美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療。

患者痰和血培養(yǎng)回報為肺炎克雷伯菌，ESBL（-），除對氨芐西林耐藥，其他藥物均敏感；所以患者明確為KLA，并且合并肺炎和胸腔積液的轉(zhuǎn)移性感染。所以抗感染治療只需要覆蓋肺炎克雷伯菌，根據(jù)《2014年中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿科細菌感染應對策略的專家共識》中[14]，明確為腸桿科細菌感染后，評估其產(chǎn)ESBL的可能，患者雖明確為ESBL陰性，但患者血流感染明確，且根據(jù)患者炎性指標（WBC、NEUT%、CRP、PCT等），評估患者為重癥感染[15]。所以建議醫(yī)生停用了利奈唑胺，使用碳青霉烯類美羅培南來控制血流感染和相關并發(fā)癥，避免更嚴重的侵襲性感染，由于KLA通常為單一細菌感染，所以在病情穩(wěn)定后給予頭孢曲松，并且在頭孢曲松治療效果不佳時，及時建議醫(yī)生改為碳青霉烯類的厄他培南治療。

在超聲或CT引導下的經(jīng)皮引流是肝膿腫首選用于診斷和治療的手段[13][16][17]，即使在基于血培養(yǎng)陽性的患者，也建議進行經(jīng)皮引流治療，經(jīng)皮引流對近90%的病例有效[18]。如果為復雜膿腫，多發(fā)膿腫或經(jīng)皮引流不佳可考慮外科引流[19]。在引流的同時應給予抗感染治療。所以建議醫(yī)生定期復查腹部CT，觀察患者是否可以引流，引流后膿液送培養(yǎng)，進一步明確診斷和治療效果[20]。

此外，合并糖尿病患者除抗感染和引流治療外，還應控制好血糖，在急性感染期，靜脈或皮下注射胰島素，有酮癥酸中毒時宜用小劑量胰島素靜脈滴注，發(fā)病前從未使用過胰島素治療者在體溫正常、病情控制后應繼續(xù)堅持胰島素治療直至膿腫消失為止，建議醫(yī)生期間應監(jiān)測患者血糖、電解質(zhì)及酮體，囑患者糖尿病飲食，控制好血糖。

2.3 療程 對于大多數(shù)肝膿腫的病例，抗感染治療應持續(xù)4～6周，不能引流或引流不佳的可能需要更長的治療時間，一般的治療為前2～3周胃腸外抗感染治療，直到患者全身癥狀改善并引流完成后，剩余療程改為口服抗感染治療。治療過程中應定期隨訪腹部超聲或CT，以明確抗感染藥物的治療療程[12]。所以患者拔除引流管出院，臨床藥師結合藥敏結果和藥物的性質(zhì)，選擇生物利用度較高的喹諾酮類莫西沙星口服治療，囑患者定期復查超聲或CT，以明確抗感染治療療程，直至膿腔完全消失。

3 小結

肺炎克雷伯菌原發(fā)性肝膿腫一般在沒有肝膽疾病的情況下發(fā)生，幾乎是由單一細菌感染。而糖尿病控制不佳或空腹血糖異常是KLA最重要的宿主危險因素。肝膿腫的血培養(yǎng)陽性率較高，所以在不能及時引流培養(yǎng)獲得病原菌的情況下，血培養(yǎng)可以幫助及時明確病原菌，以及時明確抗感染治療方案。在整個治療過程中，臨床藥師參與診療過程，根據(jù)疾病的流行病學、微生物學，協(xié)助醫(yī)師提前明確可能的病原菌，參與給藥方案的制定，充分發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)知識，運用藥學知識分析問題、解決問題，將理論更好地應用到臨床實踐之中，協(xié)助臨床醫(yī)師提高藥物治療的有效性，對患者進行密切監(jiān)護，充分保證患者用藥的安全性，從而為臨床提供更好的藥學服務。