蒽環(huán)類藥物急性心臟毒性的中醫(yī)證候、證素特點(diǎn)探析*

楊慧芳 黃龐寧 劉增慧 劉安平△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405）

蒽環(huán)類藥物（ANTs）作為目前治療腫瘤的重要藥物，在各類血液腫瘤和實(shí)體腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，其所致的急性心臟毒性多呈進(jìn)展性、不可逆性發(fā)展，已成為腫瘤心臟病學(xué)的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)以其整體觀念及辨證論治的特點(diǎn)，在ANTs急性心臟毒性的防治中占有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。多數(shù)醫(yī)家根據(jù)ANTs化療后的腫瘤患者早期往往出現(xiàn)心慌、氣短、乏力、胸悶等心肌受損的癥狀，將其歸于“心悸”范疇。本病的中醫(yī)相關(guān)理論探討、醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)較罕見，有關(guān)中醫(yī)證候證型流行病學(xué)調(diào)查亦未見報(bào)道，其相關(guān)的中醫(yī)研究?jī)H集中在小樣本臨床療效評(píng)估方面。故目前本病的中醫(yī)證候及辨證分型多樣，缺乏統(tǒng)一性，嚴(yán)重限制了中醫(yī)藥預(yù)防ANTs急性心臟毒性研究的進(jìn)展。

因子分析是一種簡(jiǎn)化龐大數(shù)據(jù)信息的多元統(tǒng)計(jì)方法，它在許多復(fù)雜的可觀測(cè)變量指標(biāo)中提取隱藏在其中的具有代表性的不可觀測(cè)的潛變量（公因子），這些潛變量可以解釋原始變量之間的相關(guān)性，從而簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)，便于分析。中醫(yī)四診資料信息量龐大復(fù)雜，借助因子分析，可以對(duì)其降維處理，篩選關(guān)鍵的潛變量，從而探討其內(nèi)部的基本構(gòu)成和本質(zhì)特征。熱圖是目前常見的多元統(tǒng)計(jì)方法之一，可以簡(jiǎn)單地聚合大量數(shù)據(jù)，使用豐富的漸進(jìn)色優(yōu)雅地表現(xiàn)數(shù)據(jù)大小，可以很直觀地展現(xiàn)空間數(shù)據(jù)的疏密程度或頻率高低，具有控制研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究數(shù)據(jù)差異直觀可視化的兩大特點(diǎn)，被廣泛運(yùn)用于科研數(shù)據(jù)分析。筆者借助因子分析及熱圖聚類方法，初步挖掘了ANTs急性心臟毒性的中醫(yī)證候、證素特點(diǎn)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合血液腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)者；符合急性心臟毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)者；進(jìn)行過含蒽環(huán)類藥物方案化療者；化療前心臟各項(xiàng)指標(biāo)（心電圖、心肌酶、肌鈣蛋白等）正常者；知情同意且簽署知情同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者（倫理批件號(hào)：JY2019-095）。排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)人信息及病歷資料有缺漏者；妊娠期、哺乳期患者；聯(lián)用其他具有心臟損害藥物者；合并心、肝、肺、腎等嚴(yán)重臟器損傷者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2020年2月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科住院部進(jìn)行過ANTs化療且發(fā)生急性心臟毒性的血液腫瘤患者100例。

1.3 急性心臟毒性評(píng)價(jià)指標(biāo) 參考文獻(xiàn)［1］，本研究將化療過程中出現(xiàn)心電圖異常作為ANTs急性心臟毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。心電圖異常：ST-T改變；T波改變；竇性心動(dòng)過速；竇性心動(dòng)過緩；房性或室性早搏；Q-T間期延長(zhǎng)；房室或束支傳導(dǎo)阻滯；其他心律失常等，有其中一項(xiàng)異常者即可診斷。

1.4 信息采集表制作 根據(jù)《證素辨證學(xué)》［2］《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］及《中醫(yī)心系問診量表的研制及評(píng)價(jià)》［4］等制定統(tǒng)一的四診信息采集表。

1.5 信息收集及數(shù)據(jù)庫(kù)建立 雙人收集患者四診信息，雙人填寫信息采集表，雙人核對(duì)排查錯(cuò)漏，完成高質(zhì)量的病例資料收集。將患者信息資料通過Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人錄入、雙人核對(duì)模式，將患者四診信息表中的“有”和“無”，轉(zhuǎn)換成“1”和“0”錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用IBM SPSS 25.0軟件。采用R3.6.2軟件，利用{pheatmap}R包的pheatmap函數(shù)做熱圖分析，該函數(shù)默認(rèn)采用K-mean聚類分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，以提取中醫(yī)證候、證素。

2 結(jié) 果

2.1 四診信息分布 本研究對(duì)100例使用ANTs化療后出現(xiàn)急性心臟毒性患者四診信息進(jìn)行頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)，共有45個(gè)常見四診信息。常見癥狀有：心悸（87%）、神疲乏力（82%）、胸悶（76%）、氣短懶言（69%）、食少納差（65%）、自汗（64%）、面色淡白或萎黃（54%）、口渴咽干（52%）、失眠多夢(mèng)（51%）、胸痛（42%）、胸脅脹滿（40%）、盜汗（38%）、畏寒肢冷（35%）、大便干結(jié)（35%）、便溏（33%）、身體困重（31%）等。常見舌象有：苔白（66%）、苔薄（66%）、舌淡（62%）、舌暗（59%）、舌邊有齒痕（50%）、舌紅（49%）、少苔（44%）、舌干（31%）、苔膩（22%）等。常見脈象有：脈細(xì)（63%）、脈澀（53%）、脈弦（43%）、脈數(shù)（27%）、脈弱（21%）等。

2.2 因子分析 1）因子分析適用性檢驗(yàn)：適用性檢驗(yàn)用于判斷能否進(jìn)行因子分析，常用KMO統(tǒng)計(jì)量及Bartlett球形檢驗(yàn)。結(jié)果顯示KMO=0.638，Bartlett球形檢驗(yàn)P=0.000，故本研究適合作因子分析。2）因子抽取、旋轉(zhuǎn)：采用主成分分析法進(jìn)行因子抽取，特征值大于1的因子有16個(gè)，總方差累積貢獻(xiàn)率為72.858%。其中，第一個(gè)公因子的特征值最大，它在16個(gè)公因子中的作用也最大，見圖1。將抽取的16個(gè)公因子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，采用最大方差法，經(jīng)55次迭代后收斂，得出因子載荷矩陣和因子得分系數(shù)矩陣。公因子內(nèi)部各變量的不同載荷，決定其在公因子中的不同主次，其相關(guān)度與因子載荷的絕對(duì)值呈正相關(guān)。本研究取因子載荷系數(shù)＞0.15的變量代表本類公因子。根據(jù)《證素辨證學(xué)》［2］、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》［5］相關(guān)理論，結(jié)合專家意見，對(duì)16個(gè)公因子進(jìn)行證候、證素提取，見表1。

圖1 特征值碎石圖

將病性、病位及癥狀近似的公因子歸為一類，可分為五大類證候，見表2。結(jié)果提示，有的公因子雖屬同一類證候，但因子主癥不同，其貢獻(xiàn)度亦不同。

3）計(jì)算因子得分：根據(jù)因子得分系數(shù)矩陣，可以得到因子得分公式如下：

表1 16個(gè)公因子的證候、證素

表2 16個(gè)公因子證候歸類

其中f1～f45為各變量的原始數(shù)據(jù)取值（0或1），系數(shù)為各變量的因子得分，根據(jù)上述公式計(jì)算出每一位患者每一個(gè)公因子的得分，得分最高的公因子代表的類證候作為該患者的主證候。對(duì)100例蒽環(huán)類藥物急性心臟毒性患者的公因子得分最大者進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，見表3。

4）證素分布：根據(jù)因子分析結(jié)果，100例蒽環(huán)類藥物急性心臟毒性患者病位證素涉及五臟，以病位在脾、心者最常見，出現(xiàn)頻率高達(dá)98%、83%，其次在肝、腎、肺；病性證素涉及氣虛、濕、血瘀、陰虛、陽(yáng)虛、氣滯、熱、血虛、痰，其中以病性證素為氣虛者最常見，出現(xiàn)頻率高達(dá)69%，其次在濕、血瘀、陰虛、陽(yáng)虛、氣滯、熱等（見表4，表5）。

表3 100例ANTs急性心臟毒性患者的公因子分布

表4 100例ANTs急性心臟毒性患者的病位證素分布

表5 100例ANTs急性心臟毒性患者的病性證素分布

5）證候分布：根據(jù)表2和表3，公因子F1+F4+F6+F8+F9+F14+F15為類氣陰兩虛證，占43%；F2+F16為類脾腎陽(yáng)虛證，占9%；F3+F13為類氣虛血瘀證，占9%；F5+F7+F12為類濕熱阻滯證，占23%；F10+F11類脾虛濕困證，占16%，見圖2。16個(gè)公因子中F1的特征值和累積方差貢獻(xiàn)率最大，分別為7.081、15.735%，且100例患者中類氣陰兩虛證占比最多，為43%，可見，本病主證候以類氣陰兩虛證為主。

2.3 熱圖 100例蒽環(huán)類藥物急性心臟毒性患者的四診信息可聚為3大類，歸納3大類的病性、病位證素，見表6、圖3，其結(jié)果與因子分析得出的本病中醫(yī)證候、證素特點(diǎn)大致相同。

圖2 100例ANTs急性心臟毒性患者主證候分布圖

表6 熱圖聚類分析證候、證素

圖3 100例ANTs急性心臟毒性患者四診信息熱圖

3 討 論

傳統(tǒng)的因子分析結(jié)合熱圖聚類分析在對(duì)中醫(yī)證候、證素的判定中具有一定的意義，能在大樣本變量中找出隱藏其中的共性成分，對(duì)高維、高階的中醫(yī)證候立體網(wǎng)絡(luò)體系有降維、降階作用。

本研究結(jié)果提示ANTs急性心臟毒性病位責(zé)之脾、心，氣陰兩虛是本病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在病變基礎(chǔ)，濕、血瘀、熱、氣滯是影響本病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的重要病理因素。根據(jù)ANTs本身的抗腫瘤特性，其符合中醫(yī)學(xué)“藥邪”范疇，既可“治病”，又可“致病”。腫瘤患者本身因癌毒耗散，正氣明顯受損，加之使用蒽環(huán)類藥物這一“大毒”之品，性多溫燥，極易耗傷人體氣血津液，故化療后多表現(xiàn)為氣陰兩虛［7］。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虧虛，氣血化生失源，心血不足，加之心氣不足，陰血虧耗，心脈失于濡養(yǎng)。名老中醫(yī)陳伯勤認(rèn)為［6］，不論何種心臟病所致心律失常，氣陰兩虛、心神失養(yǎng)是其最終的病理變化，益氣養(yǎng)陰、清心安神乃其治本之法。許多學(xué)者基于此病機(jī)，通過臨床試驗(yàn)證明了益氣養(yǎng)陰法可以有效地減輕ANTs急性心臟毒性［8-10］。陽(yáng)虛也為本病重要病機(jī)。腎陽(yáng)為一身之元陽(yáng)，腎陽(yáng)不足，累及心陽(yáng)，心腎陽(yáng)衰，血脈溫運(yùn)不利，心脈痹阻。有學(xué)者運(yùn)用四逆湯類防治ANTs急性心臟毒性取得一定效果［11-13］。不論是氣虛、陰虛抑或陽(yáng)虛，均可導(dǎo)致濕、血瘀、氣滯等實(shí)邪內(nèi)生，虛可致實(shí)，實(shí)可致虛，二者可互為因果，實(shí)邪之間亦可相互化生。故本病虛證中常兼夾實(shí)證，濕、血瘀、氣滯、熱、痰等摻雜其中，符合本病臨床復(fù)雜多變的病情。血瘀是心系疾病重要的病理因素，但根據(jù)因子分析結(jié)果，本病病理因素以濕為主，其次才是血瘀，考慮是由于本研究所納入患者多為嶺南人群，受嶺南地區(qū)獨(dú)特的地理環(huán)境、自然氣候及生活習(xí)性影響。《嶺南衛(wèi)生方》載“嶺南既號(hào)炎方，而又瀕海，地卑而土薄；炎方土薄，故陽(yáng)懊之氣常泄，瀕海地卑，故陰濕之氣常盛”［14］。嶺南地區(qū)常年濕熱蘊(yùn)蒸，濕則困脾，熱則耗氣，形成嶺南地區(qū)人群特有的脾虛痰濕之體質(zhì)特點(diǎn)［15］。本病病理產(chǎn)物以濕為主，兼有熱，符合嶺南地域特點(diǎn)。此外，氣滯亦是本病重要的病理因素。在原發(fā)腫瘤及化療藥物的雙重“打擊”下，患者情志多不遂，致肝失舒泄，肝郁氣滯，肝病及心。有學(xué)者基于氣機(jī)理論運(yùn)用清心扶脾解郁法，養(yǎng)心榮絡(luò)的同時(shí)疏肝清心定悸［16］，以“雙心”同治，可減少或延緩腫瘤急性心臟毒性的發(fā)生發(fā)展［17］。

本病病位證素涉及五臟，以脾、心為主，肝、腎、肺次之，符合中醫(yī)“病在心，亦不止于心”的治法。提示臨床治療本病宜重視中焦脾土的固護(hù)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)五臟相關(guān)，辨證論治，可調(diào)脾護(hù)心，疏肝暢心，治腎養(yǎng)心。本病病性證素虛實(shí)夾雜，虛證以氣虛為主，陰虛、陽(yáng)虛次之，實(shí)證以濕為主，血瘀、氣滯、熱次之。證候以類氣陰兩虛證最為常見，提示“虛”是ANTs急性心臟毒性的病變根本，“補(bǔ)虛”是治療本病的基本大法。

本研究通過多元統(tǒng)計(jì)方法初步探討了ANTs急性心臟毒性的中醫(yī)證候、證素特點(diǎn)，為本病的中醫(yī)辨證論治及臨床實(shí)踐提供理論參考。但因子分析和熱圖聚類無法避免在歸類證候、證素特點(diǎn)時(shí)的主觀判定，可能造成結(jié)果的主觀偏倚，未來可進(jìn)一步優(yōu)化因子分析，或聯(lián)合復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、結(jié)構(gòu)方程模型等統(tǒng)計(jì)方法，最大化獲得符合臨床實(shí)際的中醫(yī)證候、證素分布。