1 例多索茶堿與莫西沙星潛在的藥物相互作用的治療分析

張麗麗

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二七醫院，云南 普洱 665000）

1 病史摘要

患者，女性，65歲，身高150 cm，體重53 kg，體重指數23.56 kg/m2。主因“反復咳嗽、咳痰20年，喘息8年，加重20天”2019年11月27日入院。

1.1 現病史。患者咳嗽、咳痰20余年，每年秋冬季發作，每次發作時間半年，多好發于聞及刺激性氣味及受涼感冒，每于發作經至當地輸液治療（具體用藥不詳）后癥狀可有改善，8年前患者在上述癥狀基礎上出現喘息，活動后明顯，偶有雙下肢水腫，2015年12月曾于治療，診斷為“咳嗽變異型哮喘”，經予以“茶堿愈創甘油醚軟膠囊”、“布地奈德”、“枸地氯雷他定”、“托西酸舒他西林片”治療好轉后出院，出院后未堅持服藥。于2016年2月醫院治療，診斷“1.慢性支氣管炎急性發作，2.咳嗽變異性哮喘”，予以“多索茶堿、布地奈德、孟魯司特”治療后好轉出院，20天前患者受涼后咳嗽、咳痰、喘息癥狀再次出現并較前加重，咳嗽呈陣發性連聲咳，痰量多，白色粘液痰，偶有黃色膿痰，輕度活動后氣喘，休息后可緩解，夜間不能平躺入睡，雙下肢間斷浮腫。經自行服中藥治療后，患者上述癥狀改善不明顯，又在診所打針治療（做皮試具體不詳），癥狀未緩解，昨日在咳嗽、咯痰、喘息癥狀基礎上咯血，約20 mL，多為血絲，無寒戰、發熱，無心慌、心悸，無胸悶、胸痛，無乏力、消瘦、盜汗等不適。

1.2 既往史。既往無高血壓、冠心病、糖尿病史。曾5年前行鼻息肉切除術史，40年前行剖腹產術史，無吸煙史、飲酒史。無食物藥物過敏史。

1.3 體格檢查。體溫：36.5℃，脈搏：90次/分，呼吸：19次/分，血壓：117/80 mmHg，SPO2:90%（未吸氧），口唇微紫紺，心前區無異常隆起，律齊，無異常，胸廓對稱無畸形，局部無隆起及凹陷，胸骨無壓痛，肋間隙正常，胸壁靜脈無擴張。雙側乳房對稱，無異常。呼吸動度兩側對稱，胸式呼吸存在，頻率19 次/分，雙側語顫正常兩側對稱，未觸及胸膜摩擦感。雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音粗，雙肺聞及干啰音，右肺濕性啰音。語音傳導兩側對稱，腹軟，無異常，雙下肢無水腫。

1.4 輔助檢查輔

1.4.1 血常規（2019-11-27）：白細胞計數6.41×109/L、中性粒細胞百分數65%、淋巴細胞百分數17.8↓%、單核細胞百分數10.8↑%、紅細胞計數4.57×1012/L、血沉13 mm/H、D-二聚體0.37 mg/L、B型鈉尿肽測定46.1 Pg/mL。

1.4.2 血氣分析（2019-11-27）：酸堿度（修正）7.41，二氧化碳分壓40.0 mmHg，氧分壓54.0 mmHg↓，血氧飽和度88%↓%。血氣分析（2019-11-30）：酸堿度（修正）7.34，二氧化碳分壓52↑mmHg，氧分壓54.0 mmHg↓，血氧飽和度86↓%。

1.4.3 胸部CT（2019-11-29）：雙肺紋理稍多，左肺上葉下舌段可見斑片狀密度增高影，邊界模糊，右肺上葉可見一枚直徑約3mm的小結節灶，邊緣光滑，雙肺部分支氣管輕度擴張，增強前后雙肺余實質未見異常密度影。

1.5 臨床診斷①肺部感染；②咳嗽變異性哮喘；③I型呼吸衰竭。

1.6 治療經過。患者入院后完善血常規、肝功能、血生化、血氣分析、C-反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等檢驗項目，及胸部CT、心電圖（ECG）、超聲心動圖（UCG）、肺功能等檢查項目，以明確是否存在感染及可能致病原。給予持續低流量吸氧、莫西沙星、多索茶堿、甲潑尼龍琥珀酸鈉、溴己新、布地奈德、異丙托溴銨、云南白藥膠、強力枇杷露進行初始治療。入院第 3天患者咳痰癥狀緩解不明顯，考慮心功能不全給予利尿。入院第6天，患者喘息癥狀明顯緩解，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉。入院第6天雙肺聞及干啰音，有支氣管擴張，給予調整方案，停用莫西沙星、溴己新、更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氨溴索、加用乙酰半胱氨酸。入院第10天，患者的咳嗽、咳痰、喘息、等癥狀緩解，病情穩定，于次日出院。

2 討論

2.1 茶堿類藥物和氟喹諾酮藥物的體內代謝機制。茶堿是臨床常用的平喘藥，應用已有80多年的歷史，平喘作用快，能迅速改善呼吸道痙攣狀況。且茶堿類藥物是哮喘防治指南的推薦用藥，在我國有些地區仍是治療哮喘的主要治療藥物。此外，也被推薦用于對短效支氣管擴張劑療效不佳以及某些較為嚴重的 AECOPD 患者。多索茶堿在肝臟微粒體中轉化成茶堿和 7-茶堿乙酸，2-羥基乙酯 2 種代謝產物，茶堿約90%通過肝臟代謝，其代謝經過去甲基和8-羥基化反應等步驟，而這些反應均需通過肝臟 P450 酶進行，因此茶堿的體內代謝過程受肝臟 P450 酶影響很大[2]。在治療濃度時，茶堿體內代謝90%由CYP1A2介導。氟喹諾酮類藥物在肝內主要經 P450 酶和肝內葡糖苷酸化兩種途徑代謝，而部分氟喹諾酮類藥物通過腎消除，肝代謝有限[3]。此外，氟喹諾酮類藥物對CYP450酶系均有肯定作用，對不同的酶其作用效果不同。

2.2 茶堿的血藥濃度。茶堿血藥濃度與支氣管舒張作用成正相關的作用，血藥濃度越高，支氣管舒張作用越強。血藥濃度＜10 mg/L，茶堿幾乎不能起到支氣管舒張作用，＞20 mg/L茶堿容易發生不良反應。＜10 mg/L的茶堿能起到調節免疫和增強激素敏感性的作用，＜5 mg/L，這個劑量的茶堿達不到茶堿的平喘的藥物濃度（10～20 mg）。低劑量的茶堿能起到調節免疫和增強激素敏感性的作用，建議這個劑量的茶堿與激素合用，已達到茶堿與激素合用的協同作用。因此，茶堿的有效濃度范圍在5～15 mg/L為宜[6]。

2.3 茶堿類與氟喹諾酮類藥物相互作用機制。目前研究的茶堿類與氟喹諾酮類藥物相互作用可能的機制有如下四點[1-4]：①氟喹諾酮本身無抑制作用，而是通過其代謝產物 4-氧代謝產物對茶堿 N-去甲基化的肝臟酶系統產生競爭性抑制作用；②從藥物立體化學結構說，氟喹諾酮與茶堿相似，造成與茶堿競爭代謝酶；③因不同藥物化學結構不同，可能造成對茶堿類藥物藥動學的影響程度；④不同氟喹諾酮類藥物，其到達茶堿代謝部位的量也是不同，這會造成對茶堿藥動學影響的差異。

雖然機制尚不明確，但臨床上茶堿類和氟喹諾酮類藥物的相互作用確實存在，已發現氟喹諾酮類藥物可能導致茶堿的血藥濃度升高，出現茶堿中毒癥狀如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、心悸等。氟喹諾酮藥物中對茶堿類藥物的影響較顯著的藥物有：依諾沙星＞環丙沙星＞諾氟沙星＞培氟沙星，而左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星等對茶堿類藥物的影響較小[1-4]。

多索茶堿是另一個甲基黃嘌呤的衍生物，因為對腺苷受體影響小。而臨床療效相似，所以安全性更好。在治療哮喘，其多索茶堿療效/安全性優于茶堿。

因此本例患者合并使用多索茶堿和莫西沙星的藥物相互作用風險較小，但因茶堿治療窗比較窄，體內代謝個體差異大，且不良反應較多，考慮到用藥安全，臨床聯用兩類藥物時，仍應盡量對茶堿血藥濃度進行監測，保證茶堿的血藥濃度在5 ～20 μg/mL范圍內，從而避免可能發生的毒性反應。

3 結論

患者在住院期間使用了多種不同種類的藥物，藥師對臨床潛在的藥物相互作用及相關藥物不良反應應高度重視，特別是對于高風險人群，如患多種慢性病的老年人、需長期使用藥物治療的患者、有多次住院用藥史的患者和多臟器功能障礙患者等。本例患者使用的茶堿類藥物在說明書中明確提出與依諾沙星、環丙沙星有藥物相互作用，但未涉及莫西沙星。氟喹諾酮類藥物對CYP450酶系均有肯定作用，對不同的酶其作用效果不同，考慮到用藥安全，故仍需對茶堿血藥濃度進行監測，保證茶堿的血藥濃度在5 -20μg / mL范圍內。建議在臨床用藥過程中：①延長給藥間隔，氟喹諾酮類為濃度依賴性抗菌藥物，每日1次給藥即可達到有效血藥濃度。茶堿類中多索茶堿半衰期較長，每日1次給藥即可，因此臨床可考慮上午給予氟喹諾酮類、下午給予多索茶堿，避免同時給藥時兩類藥物相互作用使血藥濃度升高致ADE發生。②沒有條件進行血藥濃度檢測的基層醫療機構，對伴有心腦血管病史和精神病史者慎用。③做好應急準備工作，一旦在用藥過程中出現心律失常和精神失常等不良事件，應首先停用氟喹諾酮類，嚴重者應給予對癥治療。藥師應從了解茶堿與依諾沙星、環丙沙星藥物相互作用機制的基礎上進行拓展研究，對茶堿與莫西沙星的藥物相互作用風險進行評估，做到防于未然。