基于“先后天互資”理論探討阿爾茲海默病的治療

溫詩雅，吳鵬，馮詩銳，賴燕，張青萍*

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023)

0 引言

隨著人口老齡化問題日益嚴重，癡呆已成為危害公眾健康的重要不良因素，在不同的癡呆類型中，阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）最為常見，比例可高達70%。作為一種常見的神經變性疾病，AD以認知功能障礙和行為損害為特征[1]。預計到 2050 年老年性癡呆患患者數將會增加到大約1.31 億[2]，我國 AD 患者數量將位居世界第一[3]。AD所帶來的重大公共問題不可忽視。文獻研究發現[4][5]目前臨床治療AD的藥物有以下幾種：包括①基于神經遞質學說的乙酰膽堿酯酶拮抗劑；②以Aβ沉積和Tau蛋白為靶向的藥物；③針對神經炎癥學說的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）；④基于胰島素假說的藥物；⑤基于氧化應激與自由基損傷假說的藥物；⑥基因突變假說的藥物；⑦ 其他治療藥物中，比較有研究前景的是部分降壓藥、抗菌藥物和皮膚用藥類維生素A，這也為AD的輔助治療增添了一線希望。除此之外，抗淀粉樣蛋白治療、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑也是目前研究的熱點。但是以上已投入臨床使用的藥物僅僅用于控制癥狀，而非針對病因。病因及發病機制不明確是阻礙AD治療進展的根源，現從病因病機出發，基于“先后天互資”理論探討補腎健脾法治療AD。

1 脾腎不足病機歷史源流

AD在祖國醫學屬于“呆病”“善忘”“癡呆”范疇。最早的論述可見于《黃帝內經》。《靈樞·海論》曰“髓海不足，腦轉耳鳴，脛痰眩暈，目無所視，懈怠安臥。”指出認知、精神相關疾病病位在腦，與髓海密切相關。“腎主骨，生髓上通于腦。”張錫純《醫學衷中參西錄》云：“人之腦髓空者……甚或突然昏厥，知覺運動俱廢。”均提示髓海不足的根本在于腎。《千金翼方·養性》曰：“忘前失后，興居怠惰，計授皆不稱心，視聽不穩”“健忘慎怒，性情變異”“腎精竭乏，陽氣日衰。”無不強調腎不足是癡呆的發病關鍵。宋代陳無擇《三因一極病證方論·健忘證治》曰：“今脾受病，則意念不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者，是也。”嚴用和《濟生方·健忘論治》曰：“夫健忘者，常常喜忘，是也。蓋脾主意與思，思慮過度，意舍不清，神宮不職，使人健忘。”從脾出發論述呆病病因病機。

2 脾腎不足是AD發病的根本

祖國醫學認為腦為髓海，為元神之府，主宰人體的生命活動及精神活動。元神即為腦髓的功能體現。元神屬于先天之神，來自于先天，《靈樞·經脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎藏先天之精，為先天之本，精生髓，髓匯聚于腦。當腎精不足時，腦髓失去先天之精充養，意識活動失去正常調控，可表現為智能低下，健忘呆滯等呆病癥狀。聶志玲等[6]認為腎虛為AD的根本，AD患者除了認知障礙外，多存在疲憊乏力、頭暈耳鳴等腎虛證候。施麗娟等[7]從五臟論治AD，認為脾失健運可致清陽不升，痰濁蒙蔽清竅，影響智能。

腎精充足，足以充養腦髓，腦主精神活動的機能正常，則意識感覺運動等機能才能正常。同時，先天之精依賴后天之精的培育，脾主運化，將飲食水谷化生為水谷精微，為氣血生化之源，是維持人體后天生命活動的根本，為后天之本，是后天之精的來源。《靈樞·五癃精液別論》云：“五谷之精液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓。”說明腦髓除了來源于腎精，還依賴來自脾所生成的后天之精充養。脾的運化依賴腎的資助與調節，腎的藏精依賴脾的培育，生理狀態下，先天與后天相互滋生、促進，使腦髓充盈，神識清明。病理上，兩臟常可相互致病，脾虛與腎虛可互為因果，以致脾腎兩虛，腦髓失養，髓減腦消，神機失用。

3 補腎健脾法治療AD研究進展

于向榮等[8]自擬補腎健脾益智方聯合音樂療法可以提高D-半乳糖聯合亞硝酸鈉誘導的AD模型小鼠腦組織中的SOD活性，同時降低腦內乙酰膽堿酯酶活性，達到改善AD小鼠學習記憶能力的效果。婁艷芳[9]等將90例AD患者隨機分為觀察組45例及對照組45例，觀察補腎健脾方治療輕、中度AD的療效及對血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的影響，補腎健脾方具有健脾安神、溫腎壯陽的功效，結果顯示，補腎健脾方治療輕、中度AD有較好療效，可明顯改善患者認知功能。李婧[10]等分析中重度AD患者應用七福飲加減聯合鹽酸美金剛的效果，七福飲出自《景岳全書》，全方合奏充沛腎氣、健脾安神之效，研究顯示七福飲聯合美金剛能改善患者腦神經功能，從根本調節患者身體機能，促進自身修復。劉露[11]通過觀察補腎健脾益智方用于治療脾腎陽虛型AD的臨床療效及其安全性，發現治療組在改善AD患者智能減退、四肢不溫、腰膝酸軟、食少納呆等癥狀方面優于對照組，有效率高于對照組。唐青青[12]等探析針刺治療AD用穴規律，結果：使用頻率較高的穴位有40余個，多取太溪、腎俞補腎填精，足三里、三陰交健脾益智。楊莉麗[13]認為AD病機總屬脾腎兩虛，以健脾補腎為法，開展隨機對照研究觀察補聰還少湯結合針刺治療AD，研究顯示補聰還少湯結合針刺治療AD收效良好。以上療法皆以補腎健脾為治則論治AD，無論外治內治均療效可觀。

4 “先后天互資”理論探析

脾在五行中屬土，居中央以灌四旁，將飲食物化為水谷精微，傳輸到全身各臟腑，脾的運化功能依賴脾陽推動，腎在五行中屬水，腎藏元陰元陽，是一身陽氣之根本，脾腎相互資助，相互促進，并非相互獨立。脾為先天之本，腎為后天之本，腎精稟受于先天父母，是腦髓形成的基礎，也是脾保持正常生理功能的基礎。脾輸布津液，升發清氣調節氣機，運化水谷須靠腎陽溫熙。同時，脾運化水谷精微濡養腎精，脾土克腎水，脾制約著腎，促使腎維持正常生理秩序。因此補腎可以濟脾，健脾可以助腎。《內經》曰：“治病必求于本。”明代醫學界李中梓提出“脾腎互濟同治”。脾腎均有氣血之用，陰陽之變，脾腎之間的關系密切遠勝其他臟腑，在生理上相互資助，在病理上相互影響。基于“先后天互資”理論運用補腎健脾法治療AD正是針對AD脾腎不足的病機，使脾腎相互資生，達到事半功倍的效果。

5 藿苓益智方治療阿爾茲海默病

藿苓益智方為廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病二區治療AD的常用經驗方，該方基于“天后天互資”理論擬定，能起到補腎健脾的作用。

藿苓益智方的組成包括淫羊藿、茯苓、山藥、刺五加。其中，淫羊藿味辛性溫，能補腎陽，強筋骨，祛風濕。《神農本草經》云：“主陰萎絕傷，莖中痛，利小便，益氣力，強志。”《神農本草經疏注》載：“淫羊藿入手足厥陰經、足少陰經，為補命門之要藥。”《本草綱目》曰：“生精補髓，養血益陽，強筋健骨，治一切虛損，耳聾目暗，眩暈虛痢。”在本方中起補腎益髓，溫補先天之效，為君藥。現代藥理學研究表明，淫羊藿苷可以增加超氧化物歧化酶水平，降低淀粉樣前體蛋白、β-分泌酶的表達，減少Aβ的產生和積累，從而減弱由Aβ介導的樹突和軸突的萎縮[14]。淫羊藿苷還可抑制Aβ誘導的tau蛋白絲氨酸396、404點位和蘇氨酸205點位的過度磷化，從而發揮腦神經保護的作用。茯苓味甘淡，性平，能利水滲濕，健脾，寧心安神。《神農本草經》云：“久服安魂養神、不饑、延年。”《藥鑒·卷二》載：“利竅寧心，除濕之圣藥也。”《日華子本草》記載，茯苓能“補五勞七傷，安胎，暖腰膝，開心益智，止健忘。”藥理分析表明茯苓酸類和茯苓多糖是其發揮益智作用的主要物質[15][16]。動物實驗研究發現,茯苓水提物可提高海馬LTP[17],增加AChE活性[18],改善東莨菪堿誘導的動物模型的空間記憶障礙。在本方中為臣藥，可補益后天脾胃。山藥味甘，性平，能補脾養胃，生津益肺，補腎澀精。《本草綱目》：“益腎氣，健脾胃，止泄痢，化痰涎，潤皮毛。”《本草正》：“山藥能健脾補虛，滋精固腎，治諸虛百損，療五勞七傷。”鐘靈等[19]通過隨機對照試驗發現山藥多糖能顯著提高癡呆模型小鼠腦系數、Na+-K+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性、以及SOD和CAT活力;顯著降低MDA含量。得出結論結論:增強腦組織ATP酶活性和提高機體抗氧化能力可能是山藥多糖防治老年性癡呆的作用機制之一。山藥在本方中與刺五加共為佐藥，先后天同補。刺五加味辛，微苦，性溫，可益氣健脾，補腎安神。《名醫別錄》記述刺五加有“補中益精，堅筋骨，強意志”的功效。王義民[20]通過動物實驗發現刺五加苷E與MAO-B有強結合度，可以此為借鑒篩選MAO-B抑制劑治療AD。張景岳有言：“人始生，本乎精血之源。人之既生，由乎水谷之養。非精血無以立形體之基，非水谷無以成形體之壯。精血之司在命門，水谷之司在脾胃，本賴先天為之主，而精血之海又必賴后天為之資。”脾生化氣血，是后天之本，脾之健運，化生精微，須借腎陽之溫煦，先天之腎精來源于父母，須靠后天水谷精微的充養，才可以正常發揮功能，即所謂“先天促后天，后天養先天。”藿苓益智方全方共奏補腎健脾，安神益智之效，先后天并補，達到先后天互資的效果，以濡養腦絡，治療AD。

6 小結

綜上所述，病因及發病機制不明確的AD治療研究的重大阻礙，補腎健脾法為治療AD提供了一種新思路。在中醫辨證論治指導下，基于“先后天互資”理論運用藿苓益智方治療AD擁有廣闊前景，但目前對該方的研究仍缺乏大型隨機對照試驗及動物試驗的支持，且該方的療效機制及單味中藥的作用靶點仍不明確，有待進一步探索。