硬膜外相關產時發熱的機制研究進展

李 霞，田黎麗，魏新川△

(1.川北醫學院研究生院，四川 南充 637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都 610000)

越來越多證據表明硬膜外鎮痛可以極大緩解產婦的疼痛，并且是最安全有效的緩解疼痛方式[1]。隨著產婦硬膜外鎮痛(Epidural anesthesia，EA)的應用增多，其并發癥硬膜外相關產時發熱(Epidural-related maternal fever，ERMF)也受到了極大地關注。硬膜外鎮痛相關產時發熱(ERMF)指分娩期間接受硬膜外鎮痛的產婦產時發熱發生率增加，目前對于發熱的溫度沒有明確的界定，但大多數以38 ℃為界限，其發生率在15%～26%[2～5]?，F在ERMF的原因尚未明確，可能的發熱機制有感染、無菌性炎癥、阿片類藥物、局麻藥和體溫調節中樞等，其中最可能的機制是局麻藥的使用。

1 感染

感染性發熱指病原性微生物進入羊膜腔引起羊水、胎膜、絨毛膜、胎盤的感染，多表現為急性宮腔內感染，在排除上呼吸道和泌尿道感染后，根據病原學檢查找到相應病原菌或PCR技術找出病原菌對應核酸最終確診。傳統的觀點認為只有當胎盤合并炎癥時，硬膜外分娩鎮痛才會和發熱有一定相關性，從而推測產婦發熱是由于感染引起，但缺少胎盤病原學證據[2]。并且使用硬膜外鎮痛的產婦會導致產婦產程的延長[3，4]，也增加了感染的概率，此外，有感染或炎癥的產婦，更容易選擇分娩鎮痛[4]。如果發熱由感染引起，那么預防性使用抗生素會顯著減少產時發熱率。但有一項納入了400名初產婦的雙盲、安慰劑對照實驗[6]的研究發現：雖然發熱的產婦更容易有胎盤中性粒細胞浸潤，但是預防性使用抗生素并沒有減少產婦的發熱率和胎盤中性粒細胞浸潤程度，因此證明ERMF不是感染源性的。到目前為止，臨床上并沒有找到確切的證據證明ERMF是感染源性的或者接受硬膜外鎮痛的產婦更容易發生感染。也有研究發現施行分娩鎮痛不增加剖宮產率[7]。因此，沒有證據表明ERMF和感染有一定的相關性。

2 無菌性炎癥

炎癥被認為是早產和分娩發動的重要因素，是產程的活化劑[8]。無菌性炎癥指非微生物引起的，而是由體內組織損傷后釋放的內源性致炎因子引起的一種特殊的炎癥狀態[9]，相應的致炎因子在血液中的濃度會影響產婦的發熱率，目前研究過的致炎因子包括白介素(IL-1、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)和干擾素-β，其中致炎因子IL-6研究最多并被認為是對產時發熱起關鍵性作用的因子：施行分娩鎮痛以前血液中IL-6的濃度越高(大于11 pg/ml)，產婦發熱率越大，且產婦血清IL-6濃度隨產程增加而增加，特別是EA時長≥6 h的產婦，發熱率增加[10]。施行分娩鎮痛的產婦較沒有施行分娩鎮痛的產婦血清平均IL-6濃度高、產程長[11]，因此ERMF可能和IL-6濃度有密切相關性。一項隨機雙盲安慰劑對照實驗[12]證明了靜脈使用大劑量類固醇糖皮質激素可以顯著減少產婦發熱率和胎盤炎癥，但預防性地使用抗生素[6]、撲熱息痛[13]或者硬膜外使用激素[14]并不能減少產婦發熱率。一項2016年發表的綜述也得出了ERMF的原因可能是無菌性炎癥所致的結論[15]。綜上，產時發熱很可能是施行硬膜外分娩鎮痛后內源性致炎因子IL-6釋放增多引起的一種無菌性炎癥狀態。但施行硬膜外分娩鎮痛大致包括穿刺、置管、鎮痛藥的使用三個步驟，具體哪一過程引起內源性致炎因子增多尚需進一步論證。

3 藥物的影響

3.1 阿片類藥物阿片類藥物聯合局部麻醉藥是目前臨床常用的硬膜外分娩鎮痛方案。那么芬太尼是否是引起發熱的危險因素呢？有一項研究通過靜脈使用IL-2誘導健康志愿者發熱，再將其分為四組，通過不同對照實驗發現：芬太尼組減少了志愿者核心溫度[16]，甚至可以抑制發熱。Jeffrey也發現阿片類藥物不能使產婦體溫升高[17]。在一項隨機對照實驗中發現，EA組相較靜脈使用瑞芬太尼組發熱率更高[18]。以上研究證明了產婦發熱和使用阿片類藥物無關，甚至阿片類的藥物的使用可以減少產婦的發熱率。

3.2 局麻藥物硬膜外分娩鎮痛常用的局麻藥為羅哌卡因和布比卡因。在最近的Wohlrab的一項研究中發現[19]：羅哌卡因可以介導細胞的凋亡，0.01%羅哌卡因通過作用于人臍靜脈內皮細胞1小時就可引起IL-6的釋放增多，24小時引起IL-8的釋放增多。而IL-6、IL-8是引起ERMF的關鍵因子，在一項實驗中發現不同濃度的羅哌卡因引起的發熱率也有所不同，低濃度的羅哌卡因發熱率低于高濃度的羅哌卡因[20]。同樣布比卡因也被發現可以通過減少細胞凋亡蛋白酶-1的活化、增加細胞內單核細胞量來介導發熱[21]，因此局麻藥的使用可通過誘導細胞因子的釋放增多引起產婦發熱。且Lee等發現同樣硬膜外使用芬太尼的產婦中，左旋布比卡因組發熱率大于羅哌卡因組[22]，證明了不同種類、濃度局麻藥對產婦發熱存在不同或相對有差異的作用機制，但其具體機制需進一步探討。

3.3 右美托嘧啶右美托嘧啶是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有中樞性抗交感作用。由于其具有鎮痛、鎮靜作用，且無呼吸抑制等副作用，近年來已陸續用于產科麻醉[23]，有隨機對照試驗發現使用右美托嘧啶可以減少產婦的疼痛評分、局麻藥物的使用和產婦的發熱率[24]，但目前尚無關于其減少產婦發熱率原因的研究。

4 體溫調節中樞

人體主要體溫調節是通過顫抖、動靜脈分流血管舒縮和發汗完成的。EA可降低顫抖的閾值，但僅通過顫抖很難監測到體溫的變化[25]。EA所用的局麻藥可通過阻滯交感神經引起產婦下半身血管擴張導致熱量重新分配，上半身的血管會反射性的收縮以減少熱量的發散，且疼痛緩解以后可通過減少過度通氣和出汗來減少熱量的消耗[26，27]，可致機體散熱減少。在EA早期，首先阻滯溫覺感受器使冷覺感受器受到持續的刺激，可致機體產熱增加。與此同時，機體溫覺感受器的閾值增加，機體產熱和散熱的失衡導致發熱，理論上可能導致機體發熱。但有研究指出：EA只改變了機體外周溫度，并沒與改變其核心溫度[28]。臨床上，接受硬膜外麻醉的非產科患者和接受硬膜外麻醉行剖腹產的產婦都沒有觀察到體溫升高的現象，而僅在施行硬膜外分娩鎮痛的產婦中發現了體溫升高這一特殊現象，可能此類產婦存在特殊的生理病理機制，尚需進一步研究。

5 施行EA時的穿刺、置管

創傷后會引起IL-6、C-反應蛋白等炎癥因子的上調，且這些炎癥因子是創傷嚴重程度的敏感性指標，嚴重的創傷甚至可以引起全身性無菌性炎癥反應。硬膜外分娩鎮痛時的穿刺、導管的留置雖為有創性操作，不可避免的會引起炎癥因子的釋放，但此類操作引起的創傷大小、炎癥因子的釋放程度有待進一步論證，并且論證此觀點存在倫理問題，目前尚無相關研究結果。

6 總結和展望

ERMF可能的原因有感染、無菌性炎癥、阿片類藥物和局麻藥的使用、體溫調節中樞、施行硬膜外穿刺時的有創操作等，其中最受關注或最有可能的發熱機制是局麻藥的使用，但是也需要進一步的探索其病理生理機制。結合目前的研究報道，未來研究主要是針對區分哪類產婦對ERMF更具易感性、宮內感染性發熱和非感染性ERMF發熱和ERMF發熱機制，進而得出準確的預防和診療措施。