生長分化因子15在慢性阻塞性肺疾病發病機制中的研究進展

劉靜文，陳紹平

(1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院呼吸內科，四川 南充 637000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)其臨床表現為不完全可逆的氣流受限狀態，氣流受限具有進行性發展的特點，其發病機制尚未明確，肺部炎癥、氧化應激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等在慢阻肺的發病中起重要作用。近年來發現COPD患者血漿生長分化因子15(growth differentiation factor15，GDF-15)水平升高，并且在COPD惡化期間進一步升高[1，2]。本文對GDF-15對COPD患者發生發展的調控機制研究的最新進展進行總結。

1 GDF-15的功能

GDF-15是Bootcov[3]等1997年首次從人骨髓單核細胞系cDNA文庫中分離出來的，它含有7個保守的半胱氨酸殘基，形成一個半胱氨酸結，這是轉化生長因子-β超家族的標志。GDF-15主要以無活性的前體蛋白形式分泌，而且其結構域附著在細胞外基質，研究發現前蛋白轉化酶(recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin-type，PCSK)家族的三個成員，即PCSK3、PCSK5和PCSK6能夠有效地切割GDF-15前體，從而使其成熟[4]，在胎盤滋養層細胞中，通過基質金屬蛋白酶-26(matrix metalloproteinase-26，MMP-26)進行加工和成熟[5]。GDF-15是一種應激誘導的細胞因子，受白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)和巨噬細胞集落刺激因子-1(MSF-1)等多種炎癥或應激相關蛋白的調節，提示其具有復雜的組織特異性調節[3]。生理狀態下血清中GDF-15水平極低，除在前列腺及胎盤中可檢測到高表達的GDF-15，多數器官幾乎沒有表達。特殊生理病理下，如手術、缺血、缺氧、炎癥反應和氧化應激等引起的心[6]、肺[2]或肝[7]等受累組織器官GDF-15的表達會明顯增加。

2 GDF-15預測COPD患者急性加重

2.1 GDF-15有望成為一種新的預測COPD急性加重的生物標志物多因素Logistic回歸分析顯示[1]，GDF-15是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的獨立預測因子。在受試者工作特性分析中，GDF-15識別AECOPD的曲線下面積達到了0.78，該研究顯示，GDF-15是一種比C反應蛋白更敏感的新的AECOPD血液標志物。GDF-15與COPD 嚴重程度、惡化及預后相關，與健康對照者相比，穩定期COPD患者的循環GDF-15濃度高2.1倍。進一步研究結果顯示，在COPD患者中，高水平的GDF-15與更高的年加重率、死亡率以及最大呼氣量和用力肺活量的下降幅度增加有關[2]，近年來，研究表明其表達是由 COPD 的關鍵特征誘導的，包括缺氧、細胞內氧化應激和炎性細胞因子增加等因素，但GDF-15產生的調控途徑尚未完全闡明，其與COPD之間的關系值得深入研究。

2.2 GDF-15升高與香煙煙霧(CS)暴露引起肺部炎癥有關吸煙是COPD發展的主要原因和最重要的危險因素。GDF-15升高與CS暴露引起肺部炎癥有關，這已被Varhamme等[8]在一項研究中證實，該研究發現：①COPD患者和非COPD吸煙者的痰上清液和肺組織中GDF-15水平均高于從不吸煙者；②體外培養的CS暴露的人支氣管上皮細胞培養物與空氣暴露的人支氣管上皮細胞培養物相比，GDF-15的表達和分泌增加，暴露于CS的小鼠肺中GDF-15水平升高。③GDF-15缺乏減輕了CS誘導的肺部炎癥。該研究結果恰好解釋了Freeman等[9]的另一項研究，由于CS暴露增加了GDF-15的表達，使COPD 患者易于感染呼吸道病毒并導致其肺部疾病的急性加重。然而，在其他急性肺損傷的實驗模型中，GDF-15被證明是保護性的，表明它可能是人體防御反應的一部分。Herter等[10]研究結果表明，在呼吸機誘導的肺損傷模型中，GDF-15通過減少血小板-中性粒細胞聚集物的形成而減輕肺損傷。

2.3 GDF-15在氣道黏膜免疫方面作用在Wu等[11]研究中，CS誘導 GDF-15通過激活素受體樣激酶途徑促進細胞衰老，并增加氣道上皮細胞中p21、p16和高遷移率族蛋白-1等細胞衰老標志物的表達。GDF-15通過激活纖毛上皮細胞中的磷酸肌醇3激酶促進粘蛋白的產生，凸顯了GDF-15在氣道黏膜免疫方面新作用[12]，以此為靶點和切入點，可在增強氣道黏膜免疫方面提供新的思路和方法。

3 COPD相關并發癥

3.1 GDF-15與COPD患者肌肉萎縮有動物研究表明，GDF-15在COPD患者體內促進肌肉消耗[13]。這已被Bloch等在研究中證實，該研究調查GDF-15和微RNA(microRNAs，miRNA)在重癥監護病房獲得性無力患者中的表達，結果顯示，GDF-15可能通過抑制miRNA的表達而增加對轉化生長因子-β信號的敏感性，從而促進肌萎縮，本研究提示GDF-15以及相關的miRNA可作為潛在的治療靶點[14]。另一方面有研究報道[15]GDF-15在體外對肌肉的影響可能是由轉化生長因子-β激活激酶1(TGF-β activated kinase-1，TAK1)激活介導的蛋白質水解引起，TAK1抑制劑有望成為防止肌肉丟失的一個有吸引力的靶點。

3.2 GDF-15與COPD患者惡病質惡病質是一種以虛弱、進行性體重減輕、肌肉消耗為特征的消耗綜合征，惡病質與COPD患者死亡風險增加有關。有研究發現GDF-15升高在動物模型中持續引起惡病質。Johnen等在小鼠模型中證明GDF-15通過下丘腦中樞激活而產生類似作用[16]。這已被另一項研究進一步證實，腦干膠質細胞源性神經營養因子(Glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)樣受體α(GDNF receptor alpha-like，GFRAL)為GDF-15特異性受體，介導厭食和消瘦[17]，GDF-15-GFRAL通路已成為能量平衡和厭食癥的重要調節通路。因此，GDF-15-GFRAL信號通路被認為是惡病質和肥胖的重要治療靶點[18，19]。由此可進一步推斷GDF-15中和是減輕化療副反應如厭食、嘔吐的一種潛在的治療方法，未來的研究應該探討 GDF-15的厭食作用是否完全解釋了它在惡病質中的作用，同時需更多臨床研究來證實。

3.3 GDF-15與COPD患者代謝紊亂代謝綜合征是指人體蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是導致糖尿病、心腦血管疾病的危險因素。有研究發現，72%的COPD患者患有代謝綜合征，與無代謝綜合征的患者相比，前一年的惡化次數明顯更多，高血壓、高脂血癥和高血糖的發生率也明顯更高[20]。Bao等研究發現，GDF-15與糖尿病發病率呈正相關，GDF-15可能有助于識別有突發糖尿病風險的人[21]。Chrysovergis等[22]發現GDF-15增加了胰島素敏感性，具有調節體重和組成的關鍵作用。血糖升高時，血清GDF-15濃度有明顯升高，說明血清GDF-15可能與以高血糖為臨床表現的疾病存在某些關聯。近日，Nature上發表了一項研究，二甲雙胍可提高循環中GDF-15的水平，進而阻止了高脂飲食誘導的體重增加，但在缺乏GDF-15或其受體GFRAL的小鼠中卻沒有[23]，進一步佐證了GDF-15是一種與能量平衡有關的炎癥細胞因子。

4 總結與展望

綜上所述，GDF-15在COPD中有著多重作用，影響著COPD患者的呼吸功能和營養代謝，并且有調節免疫及促進炎癥雙重效應，可能成為急性加重期重要的炎性標記物，對COPD患者病情嚴重程度的評估及預后有重要價值，為COPD的診治帶來新進展。但GDF-15與細胞表面受體或這些受體遠端的信號傳導途徑可能因細胞類型的不同而不同。確認GDF-15受體在肺實質和炎性細胞類型中的性質和作用是一個關鍵的研究目標。