高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病的關系研究進展

過高峰，丁延魁

（安徽省蒙城縣第一人民醫院 心血管內科，安徽 蒙城 233500）

1 同型半胱氨酸與心血管損傷的研究

高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，HHcy）促進內皮功能障礙和動脈粥樣硬化發生[1-2]，血管內皮損傷及功能障礙可能是心血管病尤其是動脈粥樣硬化發生發展的始動環節，目前在HHcy、內皮功能障礙和心血管疾病之間進行了很多研究。

HHcy可以通過調節活性氧（ROS）的產生或削弱相關抗氧化系統誘導氧化應激[3]。HHcy小鼠NADPH氧化酶的表達增加導致超氧陰離子的增加[4]，在細胞培養和動物模型發現，Hcy與內皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦有關，促進了超氧陰離子的產生[5-6]。在HHcy小鼠和內皮細胞中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）和硫氧化還蛋白的表達降低[3，7-8]，HHcy高血壓患者顯示tHcy水平高 與正常血漿Hcy相比，患者血漿SOD和過氧化氫酶水平較低[9]。HHcy小鼠高密度脂蛋白膽固醇水平下降，并且在患者中也發現tHcy與高密度脂蛋白膽固醇負相關[10-11]，Hcy可以抑制細胞內抗氧化酶，特別是谷胱甘肽過氧化物酶的表達，使機體不能及時清除體內產生的活性氧類物質及阻止NO氧化失活，增強了脂質過氧化物和過氧化氫的細胞損傷效應[12]。HHcy中高密度脂蛋白的減少導致的反向膽固醇受轉運受損，這可能構成Hcy與動脈粥樣硬化相關的另一種機制。

Hcy的導致的氧化應激反應可以比較好的解釋了Hcy誘導的內皮功能損害，但體內濃度遠高于Hcy的含巰氨基酸的半胱氨酸并沒有引起內皮細胞損傷，提示可能存在另外的機制介導Hcy誘導的內皮細胞損傷。體內和體外試驗證實Hcy水平升高可引起細胞內質網應激（ERS）激活非折疊蛋白反應、干擾內質網（ER）內新生蛋白質二硫鍵的形成，使錯誤折疊蛋白得以通過ER，誘導內皮細胞凋亡[13-14]，吳遜等通過小鼠研究發現Hcy可通過激活HIF-1α引起內質網Ero1α上調，并且長期的HHcy導致小鼠血管中NRF2/GP×7通路受到抑制，最終導致內皮細胞ERS和血管過度炎癥反應，在血管損傷的發生發展中起到重要作用[15]，并且有研究表明ERS參與Hcy介導的APOE-/-小鼠心肌細胞凋亡[16]。

長時間的HHcy可導致小鼠冠狀動脈、頸動脈膠原沉積，引起血管重構，氧化應激、內皮損傷以及PPAR表達抑制可能與其有關，但具體的機制尚不明確[17]。HHcy可導致沙鼠心肌間質和血管周圍大量的纖維性Ⅰ型膠原纖維與Ⅲ型膠原纖維積累，可能通過增加TGF-β1、MMP-9、TIMP-2表達，抑制MMP-2、TIMP-1表達，并通過強化caspase 3的表達誘導心肌細胞與心肌成纖維細胞凋亡，從而導致沙鼠心肌重塑[18]。通過文獻薈萃指出HHcy促進炎癥細胞因子的上調（IL-1b，IL-6，TNF-a）和線粒體功能障礙的導致細胞死亡和血管慢性炎癥反應等多途徑導致通過血管重構，并且HHcy通過促進TLR- 4通路介導的血管慢性炎癥反應、線粒體介導的細胞死亡引起外周血管重構[19]。高同型半胱氨酸可導致受損血管的新生內膜增生更顯著，并伴有管腔明顯狹窄[20]，同時觀察到血管內皮覆蓋率明顯減少，表明高Hcy 抑制血管損傷后內皮細胞的修復，HHcy促進平滑肌細胞增殖和抑制內皮修復是其致病機制，提示高同型半胱氨酸血癥可能是血管成形術后再狹窄發生的重要的危險因素之一[20]。

2 同型半胱氨酸與心血管疾病之間的臨床相關性研究

目前對HHcy與早期頸動脈粥樣斑塊之間的關系仍有爭議，Chengguo Liu等對針對中國舟山中年人群進行的橫斷面研究表面提示同型半胱氨酸水平的增加與中國中年人早期頸動脈粥樣硬化之間并無相關性，但HHcy男性人群男更容易導致頸動脈內膜中層厚度與頸動脈斑塊的增加[21]?；颊哐逋桶腚装彼崴缴吲c頸動脈內-中膜厚度呈正相關[22]，高Hcy可促進斑塊的發生，且軟斑發生率高，同時高Hcy可促進斑塊內新生血管的形成，增加動脈不穩定斑塊的發生風險[23]。入院時血清同型半胱氨酸水平與冠心病的嚴重程度有關[24]，冠心病患者隨著病情加重Hcy 水平逐漸升高，活動性病變者Hcy水平高于穩定性病變者，Hcy對冠狀動脈不穩定病變及危險度分層有一定的預測價值[25]。Hcy 水平與急性心肌梗死（AMI）患者冠脈病變支數、狹窄程度與其正相關，三支病變Hcy 水平＞ 雙支病變Hcy 水平＞ 單支病變Hcy 水平，隨著患者血漿Hcy 水平越高，AMI 組冠狀動脈病變支數增加、冠脈狹窄程度也較重[26]。

3 高同型半胱氨酸血癥相關治療研究

Chan等研究表明在HHcy小鼠模型中，運動干預可通過激活SIRT1和降低氧化應激反應，抑制hhcy誘導的細胞凋亡、預防動脈粥樣硬化的發展[27]，H2S供體能顯著降低合并高同型半胱氨酸血癥動脈粥樣硬化小鼠的粥樣硬化斑塊面積、巨噬細胞浸潤、血清同型半胱氨酸水平，H2S供體化合物可作為HHcy新的治療思路[28]。Yi Fu等研究發現顆粒蛋白前體（Progranulin，PGRN）在hHcys小鼠模型的腎臟、心臟中是顯著降低的，hHcys導致PGRN基因缺失的小鼠出現嚴重的心腎損傷，表現為大量尿白蛋白，嚴重的腎臟形態學損傷與心室重構等，使用rPGRN治療能夠促進受損心臟腎臟的恢復。研究表明PGRN對腎小球內皮細胞損、人心肌微血管內皮細胞傷有保護作用，提示 PGRN有潛在臨床應用價值[29]。

精氨酸配方（L-arginine-based multi ingredient product，AbMIP）含碧蘿芷，精氨酸，葉酸，維生素B6和維生素B12為主要活性成分，能夠改善HHcy輕中度高血壓患者內皮功能，降低同型半胱氨酸水平，AbMIP能夠使HHcy患者的早期心血管疾病獲益[30]。You Peng等通過老年CHF合并HHcy患者研究表明，在常規治療基礎上，與阿托伐他汀或者葉酸治比較，阿托伐他汀聯合葉酸治療更加能提高患者6分鐘步行試驗，使降低患者血清Hcy和NT-proBNP水平，降低患者LVPWT、LVEDD水平，提高患者IVST、E/A比值、LVEF，表明阿托伐他汀聯合葉酸治療可改善的老年CHF合并HHcy患者心功能，并且抑制其心室重構心[31]。

DE-SHAN LIU研究組前期報道大蒜素可明顯降低HHcy大鼠血清Hcy水平，減輕Hcy對內皮細胞的損傷[32]，進一步通過臨床研究發現大蒜素可降低HHcy冠心病患者頸動脈中層厚度、血脂、血同型半胱氨酸水平等[33]。LI-HONG QIU等研究表明黃芪及其提取物對慢性HHcy大鼠的血管具有保護作用，黃芪萃取液（total extract of AM，TEA）及黃芪皂苷（ASP）可通過增加腹主動脈NO含量和NO合酶活性，控制血壓、改善HHcy誘導的內皮依賴性血管舒張功能，通過降低了過氧化氫和超氧陰離子的積累，減輕了HHcy對大鼠超氧歧化酶和過氧化氫酶活性的抑制作用。此外，黃芪萃取液及黃芪皂苷還能降低HHcy誘導的基質金屬蛋白酶（MMP）-2和-9濃度的增加。然而，黃芪總黃酮（ATF）和黃芪多糖（APS）沒有觀察到類似的效果。總之，黃芪萃取液及黃芪皂苷對血管疾病有益，其作用可能與抗氧化作用、MMPs活性和內皮功能障礙有關[34]。

4 結論

目前Hcy與心血管疾病間雖然開展了很多研究，具體致病機制尚不明確。臨床上一些降低Hcy的治療方案并沒有給患者帶來確切臨床獲益，可能是治療所產生的益處沒有在進展期動脈粥樣硬化中體現出來[35]，并且血液中Hcy的降低并不能反映細胞內Hcy的真實情況，同時HHcy觸發血管損傷效應可能會通過表觀遺傳效應持續存在。隨著中藥現代化研究的推進，中藥治療可能給患者帶來新的契機。