非小細胞肺癌患者術后靜脈血栓栓塞的研究現狀

丁垚，李強

（重慶醫科大學附屬第一醫院胸外科/心臟大血管外科，重慶 400016）

0 背景

肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤[1]，目前以外科手術為主的綜合性治療方案仍是治療I期、II期和部分IIIA期非小細胞肺癌的主要方案。其中VTE是肺癌患者術后的常見的嚴重并發癥，嚴重威脅肺癌患者術后生命安全和生活質量。VTE包括下肢深靜脈血栓（Deepveinthrombosis，DVT）、肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE）等，多個研究顯示原發性肺癌合并VTE會影響患者預后[2,3]。Kadlec等的研究發現接受手術的肺癌患者術后發生VTE的風險高達17.2%[4]。Christensen的一項包含了10660接受手術治療的肺癌患者的Mata分析顯示，VTE在肺癌術后一個月內的發生率為2.0%[5]。在李輝等主導的一項前瞻性隊列研究中，未接受任何預防措施的肺癌患者術后VTE的發生率高達16.4%[6]，因此接受手術治療的肺癌患者也是VTE的高危人群。目前我國尚無統一的指南來規范肺癌患者圍手術期VTE預防及抗凝治療策略，對于抗凝治療使用的時機缺乏統一的意見[7]。本文將從從肺癌手術患者術前、術中及術后VTE高危因素及預防策略提出討論。

1 術前情況

1.1 個體因素

以往的研究指出高齡、肥胖、癌癥、既往VTE病史是手術患者發生VTE的高危因素[8]。我國宣煜龍等的一項納入了7154例患者的回顧性研究發現肥胖、高齡是肺癌患者術后發生靜脈血栓的獨立危險因素[9]。李慧芳、王佳麗等的研究顯示D二聚體明顯升高時肺癌合并肺栓塞的獨立危險因素[10]。Daniel C.Thomas的一項包含了14308名肺癌患者的回顧性研究發現高齡、肥胖是肺癌患者術后出現VTE的獨立危險因素，肺功能減退的肺癌患者手術后VTE發生的風險明顯升高，男性患者較女性患者更容易出現手術后VTE[11]。Dou等的一項前瞻性研究顯示表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGFR）突變患者發生VTE的風險較EGFR野生型患者低，原因可能是EGFR突變可能會降低TF表達，從而抑制外源性凝血途徑[12]。心房顫動的肺癌患者VTE風險更高，可能原因是房顫患者血流動力學狀態不穩定，靜脈回心血流受阻及心房血栓形成風險更高[13]。

1.2 腫瘤因素

惡性腫瘤是外科住院患者術后出現VTE的獨立危險因素，Pedro Ruiz-Artacho1等的一項多中心隊列研究發現，大約一半的患者在確診肺癌的后三個月內，會明確診斷為VTE，30%患者在不到30天內確診肺癌[14]。Zolmel等的研究發現肺癌的病理類型和分期與VTE發生率有關，Walker等的研究顯示，確診為肺腺癌患者發生VTE風險更高[15]，Chew等的研究顯示肺腺癌的VTE風險是其他類型肺癌的2倍[16]。

2 術中情況

手術是肺癌的根治性治療的基礎，手術方式包括開胸手術、電視胸腔鏡輔助手術、機器人輔助胸腔鏡手術等，其中肺葉和全肺切除術會直接損傷肺血管，肺段和肺部分切除術僅切除部分肺組織。盡管既往的研究認為手術是VTE的高危因素，但手術治療仍是改善肺癌患者預后的主要治療手段。術中操作直接損傷肺血管、血管殘端局部血栓形成、血栓蔓延到其他血管床，也可能導致術后大面積肺栓塞[17]。但肺癌手術方式與患者腫瘤大小及病理類型有關。術中麻醉藥物、機械通氣時間、出血量、切除肺葉的范圍也與術后VTE的發生有一定關系，Ziomek的研究發現，相比于肺部分切除術，由于肺葉或全肺切除術中直接損傷了肺血管，導致血管內皮暴露于血液中，患者術后發生VTE的風險更高[18]，這可能與肺葉或全肺切除對于肺動脈的損傷更大，并且手術創傷大，激活凝血系統有關。Thomas等的一項研究顯示，接受全肺切除術的患者術后發生VTE風險較肺葉切除術患者增加了3倍，全肺切除創傷極大，術后為防止縱隔擺動引起的致死性并發癥，臥床時間可能更長。另外開放手術患者較微創手術患者VTE風險增加了3倍，手術時間延長的患者VTE風險也相應增加，可能與術中體位制動和長時間單肺通氣影響靜脈回心血流有關，接受全肺切除術和手術時間延長是預測術后VTE的獨立危險因素[11]。崔松平等的研究指出手術方式、手術時間、術中出血量是肺癌術后VTE的獨立危險因素[19]，但值得指出的是，肺癌的手術方式與肺癌的腫瘤位置、腫瘤直徑和臨床分期有關，肺葉切除手術操作復雜，需要仔細解剖肺門結構，手術時間較肺部分切除手術時間長，且涉及對肺動脈的直接損傷，因此在統計時應該納入術后病檢的相關結果。另外，李啟駒等的研究顯示術中經上肢或頸靜脈輸液途徑較下肢輸液途徑的患者術后發生VTE的風險更低[19]，這可能是由于經下肢靜脈輸液導致靜脈炎繼發血栓形成，而下肢靜脈血栓脫落風險更高所致。

3 圍手術期抗凝方案的選擇

《胸部惡性腫瘤圍手術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識（2018版）》推薦使用改良Caprini評分對胸部惡性腫瘤住院患者進行評估，從而篩選并識別高危患者[20]。美國胸外科醫師協會于2016年發布第10版腫瘤患者VTE預防指南，優先推薦使用低分子肝素來預防和治療惡性腫瘤患者VTE[21]。AnadilFaqah的研究發現依諾肝素和利伐沙班在預防復發性VTE的作用相當，但利伐沙班有更高的出血風險，且目前缺乏有效的檢驗指標來判斷利伐沙班的抗凝活性，作為Xa因子抑制劑，目前沒有有效的拮抗藥物，一旦發生出血，治療方案將十分有限[22]。杜郁等的研究指出對于高齡肺癌患者，術后予以機械預防、藥物預防能顯著減少術后VTE的發生率，但對于術后使用抗凝藥物是否增加出血風險仍有爭議[23]。宣麗真、呂衛鋒、徐慧等的研究指出術后早期使用安全劑量的抗凝藥物不會增加術后胸引量，抗凝藥物不影響凝血功能[24]。于雷等的研究指出術后急性大面積PE在掌握好溶栓劑量的前提下使用靜脈溶栓是安全有效的，同時機械通氣治療也是十分重要的[25]，但該研究僅包含了13例研究對象，未總結靜脈溶栓藥物的安全劑量范圍，要探索肺癌患者術后急性大面積肺栓塞溶栓治療的安全劑量，需要多個醫療中心的臨床數據支持。周平等的一項包含了68名肺癌手術患者的隨機對照研究顯示使用說明書規定范圍內的低分子肝素，與未應用低分子肝素的患者相比，并不引起術后胸引量的增加及大出血風險的增加，同時也降低了術后DVT的發病率[26]，但該研究選取的患者病例數量較少，且對照組未使用安慰劑，可能出現受試者偏倚。法國的一項回顧性研究指出肺癌患者大出血事件的發生與藥物因素可能無關[27]。目前關于肺癌手術患者圍術期是否使用抗凝藥物仍有爭議，但總的來說，對于高危患者，在排除大出血風險后，使用抗凝藥物仍是十分必要的，使用的藥物種類主要取決于使用者的臨床經驗和患者的基礎情況，在發現出現后應當有及時有效的救治措施。

4 小結

靜脈血栓栓塞癥是導致肺癌患者術后致死、致殘的重要原因，其發生率與肺癌患者的個體因素、腫瘤因素密切相關，因此在臨床工作中，應重視和篩查靜脈血栓栓塞高危患者，并及時予以干預措施，以降低肺癌術后VTE的發生率和死亡率。目前我國李輝等已發表了胸部惡性腫瘤圍手術期中國專家共識，對胸部惡性腫瘤術后VTE的預防提供了寶貴的經驗，但肺癌手術患者由于肺癌腫瘤的特性及手術操作的影響，與其他胸部惡性腫瘤有一定的差異性，需要多中心的研究結果來共同推進新的共識或指南的建立，從而有效減少術后VTE事件的發生。