TPoAb 與25-羥維生素D 水平在妊期婦女甲狀腺功能減退中的研究新進展

阿孜古麗·阿布都拉，李輝

(新疆醫科大學第二附屬醫院 檢驗科，新疆 烏魯木齊 830068)

1 甲狀腺過氧化物酶抗體(TPoAb)

TPoAb 又稱為甲狀腺微粒體抗體，在自身免疫性甲狀腺疾病的診斷中起重要作用。TPoAb 與甲狀腺過氧化物酶(TPo)結合，從而抑制其活性，阻礙甲狀腺素合成，最終導致甲狀腺功能紊亂[4]。血液中的TPoAb 是橋本甲狀腺炎的發病的主要原因，而橋本氏甲狀腺炎是引起臨床甲減及亞臨床甲減的前期病變。孕婦在妊娠期TPo 抗體檢出率較高，加上其自身免疫力低下，甲狀腺功能正常孕婦有進展為甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退的可能，即TPoAb 成為加重甲狀腺功能減退的一個重要原因。有研究表明[5]，孕早期甲狀腺功能正常的TPoAb 陽性孕婦在妊娠晚期甲狀腺激素發生異常的幾率高達20.8%，明顯高于TPoAb 陰性組。妊娠后母體的免疫狀態也會發生相應的變化，有研究顯示[6]，2%～17%的女性妊娠期間檢測發現甲狀腺自身抗體(TPoAb)陽性，有學者采用甲狀腺細針穿刺細胞學檢測證實，TPoAb 陽性患者的甲狀腺存在淋巴細胞浸潤，提示TPoAb 陽性往往表明甲狀腺細胞已發生損傷，所以妊娠期甲狀腺功能減退患者均應檢測TPoAb 水平。

2 妊娠期甲狀腺功能減退

妊娠期甲狀腺功能減退癥包括臨床甲減、亞臨床甲減、低T4 血癥[7]。甲狀腺功能減退：臨床甲減，TSH＞5.17 mIU/L，FT4＜12.91 pmol/L; 亞 臨 床 甲 減，TSH＞5.17 mIU/L，FT4 為12.91-22.35 pmol/L; 低 T4 血 癥，TSH 為 0.05-5.17 mIU/L，FT4＜13.72 pmol/L[8]。妊娠期甲狀腺功能減退的發病機制與甲狀腺激素分泌減少或出現甲狀腺抵抗，而導致TSH 反饋性升高相關[9]。期最常見的原因是自身免疫性甲狀腺炎，由于機體產生的抗體引起甲狀腺內彌漫性淋巴細胞浸潤，導致甲狀腺功能降低。妊娠期亞臨床甲減常無明顯癥狀，主要以乏力、食欲減退、反應遲鈍等為特征[10]，癥狀與早孕反應相似因此極易容易忽略，臨床上需要依靠實驗室血清學檢測明確診斷，由于其危害機制尚未闡明，診斷和治療標準尚不完善，造成漏診漏治。

3 25-羥維生素D 概述及研究進展

維生素D 是一種膽固醇類激素，25-羥維生素D 由維生素D 通過在肝臟的羥基化作用轉化而來，由于其半衰期較1,25-二羥基維生素D3 長，因此作為維生素D 在體內的主要存在形式[11]。目前研究發現維生素D 除了能維持鈣磷代謝及骨骼健康外，還可對各類非骨骼疾病產生影響，影響機體多種細胞的增值、分化及調亡。維生素D 的生理作用是通過與受體(VDR)結合形成激素—受體復合物產生生理效應，其受體廣泛表達于各個組織器官，包括心臟、腦、皮膚、血管、乳腺等[12,13]。近年來研究發現維生素D 可直接影響人類基因組中多個基因，維生素D 的缺乏和不足常常導致母體罹患妊娠期甲狀腺功能減低、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破等疾病[14]。研究顯示女性懷孕后維生素D 缺乏十分常見，有研究認為[15]亞洲妊娠女性47%存在嚴重維生素D 缺乏，也有研究顯示[16]孕中期女性維生素D 缺乏的比例為84.13%。綜上所述，維生素D 缺乏在妊娠期婦女當中普遍存在，而其缺乏引起的一系列疾涉及到人體各個系統，因此維生素D 的重要性廣受關注。

4 25-羥維生素D 與甲狀腺功能減退

甲狀腺功能降低發病過程中，常有免疫因素存在，其生物學作用是通過維生素D 受體蛋白所介導。多個研究表明維生素D 缺乏或基因多態性可影響免疫細胞的凋亡，導致甲狀腺損傷[17]。妊娠期甲狀腺功能減退患者機體內存在著低水平和慢性的炎癥反應，導致體液免疫功能發生紊亂，而維生素D 缺乏會加重其體液免疫功能紊亂，進一步引起或加重甲狀腺功能的降低[18]。維生素D 通過作用于免疫細胞上的維生素D 受體對免疫系統產生相應的調節作用，進而抑制多種自身免疫性疾病的發生發展[19,20]。活化的維生素D 通過調節T 淋巴細胞調節自身免疫反應，通過抑制Th1 細胞的增殖和增加Th2 細胞的數量直接調節T 淋巴細胞的功能[21]。當生素D 缺乏時，就會打破TH-1 和TH-2 作用的平衡，從而使TH-1 細胞作用增強，TH-2細胞的作用相對減少，免疫排斥作用就會占優勢；相反，如果維生素D 充足，則其代謝產物能直接抑制TH-1 細胞分泌因子，從而抑制其作用[22]。

有研究報道[23]維生素D 水平降低可能與自身免疫性疾病的發病有關，亞臨床甲狀腺功能減退患者大部分存在甲狀腺自身抗體(TPOAb)，其作為評估亞臨床甲狀腺炎病因及其預后的重要指標。有研究報道[24,25],甲狀腺自身抗體陽性孕婦維生素D 缺乏的比率較高，亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦中TPOAb 陰性孕婦的維生素D 水平高于TPOAb 陽性孕婦，提示維生素D水平與自身免疫性甲狀腺疾病之間存在負相關關系[26]，在一項針對35 名甲狀腺機能減退患者的病例對照研究中[27]證實甲狀腺功能減退患者的維生素D 水平低于對照組，維生素D 與TSH，以及抗TG 和抗TPO 的含量也呈負相關。維生素D 缺乏可能是甲狀腺自身抗體陽性孕婦并發亞臨床甲狀腺功能減退的危險因素，而在孕期血清維生素D 水平與甲狀腺功能減退癥和TPOAb 滴度是否相關值得進一步研究。

5 對母嬰結局的影響

妊娠期甲狀腺指標的改變均會導致妊娠結局發生變化。其主要原因是孕婦免疫功能發生改變，進而引起不良妊娠結局，如低出生體重兒、早產、胎膜早破、產后出血等。孕期正常水平的甲狀腺激素是胎兒生長發育所必需的。妊娠過程中，孕婦的甲狀腺會發生一系列生理適應性反應，其中包括甲狀腺功能和形態的改變，若孕婦不能適應自身免疫狀態的改變，可導致甲狀腺功能損傷，影響孕婦和胎兒生長發育，甚至可能導致不良妊娠結局，增加圍產期并發癥的發生率[28]。因此了解影響妊娠期甲狀腺功能的危險因素，對于母嬰健康水平及妊娠結局有重要意義。

6 結語

維生素 D 作為一種新免疫調節激素，維生素D 缺乏與甲狀腺疾病的相關性已經成為了研究的熱點。目前已進行的流行病學統計和臨床研究結果大多支持維生素D 缺乏可能增加自身免疫性甲狀腺疾病的風險，多項研究發現[29]，補充維生素D治療可降低TPo 抗體滴度。孕期甲狀腺功能與多個系統疾病也有關系，若能早期評估甲狀腺功能，并預防妊娠合并癥以及母嬰健康[30]，便能進一步實現臨床工作的社會價值。