總膽紅素與2 型糖尿病患者甲狀腺激素水平異常的相關性研究

馬凱霞，馬曉梅

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000)

0 引言

膽紅素是衰老紅細胞的代謝產物，有毒性，可引起機體不可逆性損害，也具有抗氧化功能。糖尿病合并甲狀腺疾病的發病風險日益增高，現有研究發現T2DM 合并甲狀腺疾病機制可能與胰島素分泌相對不足、胰島素抵抗、機體長期高血糖導致糖毒性狀態及相關炎性因子水平升高相關[1]。本文闡述了總膽紅素與2 型糖尿病患者甲狀腺激素水平異常可能的相關性。

1 2 型糖尿病合并甲狀腺疾病流行病學

2013 年全國調查中T2DM 患病率為10.4%, 男性高于女性(11.1%比9.6%)，未診斷糖尿病比例較高，約占糖尿病患者總數的 63%[2]。并且近年來，糖尿病發病率增加趨勢愈加明顯，預計到 2035 年會增加到 5.92 億，其中2 型糖尿病約占其中90-95%。由此可看出，糖尿病已成為世界公共衛生難題之一。據有關調查顯示，2 糖尿病患者中甲狀腺功能減退發生率高于非糖尿病患者，而其中最常見的是亞臨床功能減退和明顯甲狀腺功能減退，其患病率約為6%-20%[3]。成年2 型糖尿病患者中患甲狀腺功能亢進癥的患者約占4.4%[4]，明顯高于非糖尿病患者。T Grimmichova[5]等研究發現糖尿病組和前驅糖尿病組相較健康人組患甲狀腺癌的風險增加，與自身免疫性甲狀腺疾病相比，糖尿病更容易出現結構性及良性病變，如甲狀腺腫大和多結節，但需要更多的研究來探討二者之間的發病機制。

2 2 型糖尿病甲狀腺激素水平異常發病機制

2.1 免疫因素

在臨床中，已有大量研究證實1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)因共同的自身免疫易感性聯系密切。有報道稱，成年糖尿病患者發生甲狀腺自身免疫性疾病風險增加是因為成年糖尿病患者中有17-30%患者發生AITD 誘發的甲狀腺功能異常的風險增加[6]，在此同時自體免疫性因素也是T2DM的重要致病因素。有NHANESIII 研究報告了在美國糖尿病患者中TD 的患病率高于非糖尿病患者，尤其抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體(Abs)陽性的患者更為常見[7]。蔚等[8]也報道 2型糖尿病合并 TPOAb、TGAb 陽性率明顯高于健康者，與TPO陰性的糖尿病患者相比，TPO 陽性的糖尿病患者發生甲狀腺功能減退的可能性高18 倍。目前認為[9]，T2DM 患者由于處于長期糖毒性狀態使機體免疫系統功能紊亂與中甲狀腺自身免疫抗體的高陽性率有相關性，甚至免疫功能紊亂有可能加重糖尿病進展甚至糖尿病相關并發癥的發生。ATID 可能通過免疫因素損害 T2DM 病人的胰島功能，這可能是T2DM 與甲狀腺疾病共同的發病機制。

2.2 氧化應激

目前有調查發現氧化應激與免疫功能紊亂相關疾病的發病機制有關，包括糖尿病與橋本甲狀腺炎等疾病。氧化應激氧化應激是當機體受到有害刺激時，體內活性氮自由基(RNS)和活性氧自由基(ROS) 等高活性分子產生過多，超出機體內氧化物的清除速度，打破氧化系統和抗氧化系統平衡，導致酶功能改變引起炎癥和細胞損傷，甚至可引起促炎細胞因子的釋放增加，導致酶功能改變引起炎癥和細胞損傷，甚至可引起促炎細胞因子的釋放增加，導致機體組織細胞、核酸、蛋白等生物大分子損傷。其中是誘導氧化應激發生的主要機制之一就是糖代謝紊亂，其通過葡萄糖自氧化、線粒體電子傳遞鏈、多元醇通路等途徑增加機體內的 ROS 與 RNS 含量，其中線粒體電子傳遞鏈是產生 ROS 的主要途徑[10]。氧化應激會損傷胰島功能從而導致胰島素抵抗，其可能是發生T2DM 的發病機制之一，甚至與糖尿病多種并發癥息息相關。同時氧化應激可導致甲狀腺功能激素水平異常，其主要機制可能為促進線粒體呼吸與自由基的產生及調節酶和非酶抗氧化劑(超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶)的合成反應從而導致甲狀腺激素合成異常，并且由于甲狀腺激素在合 成 過 程 中會 產生H2O2，而延長了氧化應激的時間使抗氧化系統與氧化系統失衡[11]，綜上可得出氧化應激可能是糖尿病合并甲狀腺疾病的共同發病機制之一。

2.3 胰島功能與甲狀腺功能激素水平之間影響機制

有多項研究表明，甲狀腺功能正常的受試者血清TSH 水平與高血糖和胰島素抵抗呈正相關。TSH 可直接影響代謝參數，刺激人體組織釋放瘦素，它在肝糖原代謝中發揮重要作用，可促進肝糖原的產生，瘦素是下丘腦-垂體-甲狀腺軸的重要內分泌調節因子，它可通過室旁核(PVN)調節TRH 基因表達。TSH 可在少數肝臟mRNA 水平上增加葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PECK)的表達，并且瘦素在許多糖尿病患者中升高，并可能用過活化激酶(JAK)-2/信號轉換器和轉錄激活因子(STAT)3 因子影響HPT 軸，從而刺激TSH 的合成。此外，TSH 減少胰島素分泌和胰腺ρ 細胞合成，從而提高血清血糖水平[12]。JUN 等研究發現血清TSH 與T2DM 發病率之間關系，血清TSH 每增加1mU/L, T2DM 發病風險顯著增加，并且TSH 水平與糖化血紅蛋白水平相關[13]。有同一組作者報道稱，在對6235 病沒有2 型糖尿病的甲狀腺功能正常受試者進行的7 年縱向研究中，TSH 和甲狀腺激素的變化，即使在正常參考值范圍內，也是發生T2DM 的額外危險因素，TSH 逐漸升高，T3和FT4 下降，提示出現更嚴重的甲狀腺功能減退，與發生T2DM的風險密切相關，而與性別和甲狀腺自身免疫無關[14]。也有研究發現T3 與T2DM 發病風險降低有關。T3 直接增加胰島B細胞的質量通路并控制胰島素分泌及細胞內葡萄糖的利用[15]。也有一項大型前瞻性隊列研究發現較高的TSH 水平與較低的FT4 水平與糖尿病風險性增加和糖尿病進展有關[16]男性和女性T2DM 患病率與FT3 呈負相關，與FT4 呈正相關，FT3/ FT4比值降低可被認為是外周脫碘酶活性抑制的指標，可降低基礎代謝率，從而解釋T2DM 的發病機制，或者由此可反映出血糖控制欠佳的糖尿病患者的低T3 綜合征[17]。甲狀腺激素對胰島B 細胞功能、糖耐量、肝糖原生成和外周葡萄糖利用均有調節作用。這些研究均證實即使在正常生理范圍內，血清TSH 和THS也能誘發胰島素抵抗甚至糖尿病。

3 總膽紅素與二者的相關性

膽紅素是血紅蛋白等含血紅素蛋白的代謝產物，不僅僅代表肝臟及血液系統代謝情況，也是一種內源性抗氧化劑和抗炎物質，膽紅素作為體內一種天然的抗氧化劑，具有抗氧化應激作用，能清除氧自由基，減少氧化型低密度脂蛋白生成的作用[13]，這提示生理范圍內膽紅素的波動不僅與糖尿病及糖尿病并發癥的發生風險降低有關，如糖尿病周圍神經病變(DPN)、糖尿病血管病變等[14]。由于氧化應激可能是糖尿病與甲狀腺疾病共同的發病基礎，這可能提示總膽紅素水平與2 型糖尿病甲狀腺激素水平異常有關。也有研究發現若血清膽紅素水平過高，可影響血清甲狀腺激素水平，其機制可能為甲狀腺激素和蛋白結合力下降，高膽病理情況下使T3 向 T4 異常轉化、T4 在新陳代謝中作用增強分解消耗、神經中樞應激性加強使 TSH 分泌增加、負反饋調節T3、T4 分泌減少等[15]，同時甲狀腺激素可通過調節血紅素氧合酶-1和鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶的活性，從而影響膽紅素代謝[16]。有研究發現[17]，在排除一般情況、飲酒、肝功能、胰島素抵抗性等影響因素后，發現在甲狀腺功能正常 T2DM 患者體內，FT4 水平 與TBIL 水平呈正相關，在一般人群內無上述表現。也有研究發現FT4 對 TBIL 的影響和胰島素抵抗有關[18]。

4 總結及展望

綜上所述，甲狀腺激素水平異常合并糖尿病的風險增加，這與外周胰島素抵抗增加和血糖水平異常有關。甲狀腺功能減退癥也被發現與外周胰島素敏感性降低以血糖水平異常有關，其中總膽紅素水平與二者共存有相關性可能，這需要更多研究來探討其發生機制，以便于指導未來在2 型糖尿病患者治療過程中可以結合患者甲狀腺功能激素水平及總膽紅素水平予以患者個性化治療及預后情況。