維生素D3聯合美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎患者腸黏膜氧化應激損傷修復作用的臨床研究*

夏 宇 高鴻亮

新疆醫科大學第一附屬醫院消化病二科(830000)

背景：近年我國潰瘍性結腸炎(UC)的患病率明顯增高，維生素D3可能與其發生、發展密切相關。目的：探討維生素D3聯合美沙拉嗪對UC患者腸黏膜氧化應激損傷的修復作用。方法：選取2019年1月—2020年1月新疆醫科大學第一附屬醫院確診的120例輕-中度UC患者，并隨機分為治療組(n=60)和對照組(n=60)，治療組采用維生素D3聯合美沙拉嗪治療，對照組采用美沙拉嗪單藥治療。觀察兩組治療8周后臨床表現，比較治療前后血清氧化應激[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和過氧化脂質(LPO)]、腸黏膜屏障受損情況[血清降鈣素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]和內鏡下Mayo評分。結果：治療8周后，治療組的總有效率顯著高于對照組(93.3%對78.3%；χ2=5.551，P<0.05)；兩組血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平以及Mayo評分均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療后治療組上述指標水平顯著低于對照組(P<0.05)。結論：維生素D3聯合美沙拉嗪治療對輕-中度活動期UC患者的療效顯著，能降低血清ox-LDL、LPO、PCT和DAO水平，對腸黏膜氧化應激損傷具有良好的修復作用。

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道疾病，主要臨床癥狀為反復腹痛、腹瀉、黏液膿血便[1]，還可伴有全身癥狀。歐美發達國家UC的發病率較高，近年我國發病率呈升高的趨勢[2-3]。目前UC的病因和發病機制尚不明確，但腸黏膜氧化應激損傷在其發病中的作用越來越受到臨床重視[4]。抗炎、緩解癥狀、改善生活質量仍是UC重要的治療方法。美沙拉嗪是臨床治療UC最常用的水楊酸制劑，但單用此類藥物存在不良反應發生率高、療效差、易合并感染等問題[5]。近年維生素D3聯合美沙拉嗪輔助治療UC在臨床上日益受到關注，維生素D作為一種固醇類激素，以維生素D3的主要形式存在于人體中，在多種自身免疫病中具有調節免疫的作用，被認為是一種新型免疫調節因子[6]。一項在美國人群中進行的前瞻性研究[7]表明，25(OH)D水平與UC相關手術和住院風險呈負相關。

IBD患者普遍存在維生素D缺乏，且與疾病活動性相關[8]。多項研究發現維生素D在IBD的發病中起有重要作用[9-11]。維生素D不足可通過引起免疫失衡、氧化應激和炎性反應而誘導IBD[12]，但對UC患者腸黏膜氧化應激損傷的修復作用鮮有報道。本研究通過給予UC患者維生素D3聯合美沙拉嗪治療，旨在探討維生素D3對UC患者腸黏膜氧化應激損傷的修復作用。

對象與方法

一、研究對象

選取2019年1月—2020年1月新疆醫科大學第一附屬醫院消化內科住院的臨床診斷資料完整的活動期UC患者120例。納入標準：①符合我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[1]所制定的活動期UC患者標準；②經結腸鏡明確診斷的輕-中度活動期UC。排除標準：①重度活動期UC患者；②合并腫瘤性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病、腎衰竭等慢性疾??；③合并嚴重并發癥者；④治療前2個月服用過維生素D3、免疫抑制劑、糖皮質激素者；⑤甲狀旁腺功能亢進；⑥治療前3個月有感染者。本研究方案由新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過，入選者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.治療方法：將120例UC患者隨機分為治療組和對照組，每組各60例。兩組患者均給予相應的基礎對癥治療，如補液、糾正電解質紊亂等。對照組采用美沙拉嗪(Losan Pharma GmbH，1 g qid)治療，治療組在對照組基礎上加用維生素D3(上海羅氏制藥有限公司，0.25 μg qd)，療程均為8周。

2.臨床療效：觀察兩組患者治療前后的臨床表現，通過改良Mayo評分系統對患者排便次數、便血情況、內鏡下黏膜情況等進行綜合評估，將病情嚴重程度分為輕度、中度和重度(表1)。評估兩組患者的臨床治療療效，臨床緩解：治療后癥狀全部消失，結腸鏡示黏膜基本正常、無明顯糜爛，潰瘍面全部愈合；有效：治療后癥狀基本消失，結腸鏡示腸黏膜輕度炎癥或可見假息肉形成；無效：未滿足上述標準。總有效包括臨床緩解和有效。

表1 評估UC疾病嚴重程度的改良Mayo評分系統

3.生化指標的檢測：檢測治療前后血清氧化應激指標[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和過氧化脂質(LPO)]、腸黏膜屏障受損情況[血清降鈣素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]。

所有研究對象抽取清晨空腹肘靜脈血10 mL左右。采用硫代巴比妥酸反應物比色法測定血清LPO水平；采用化學發光法測定血清PCT水平；采用ELISA法檢測血清ox-LDL、DAO和血清1，25-(OH)2D3。維生素D3正常：1，25-(OH)2D3>30 ng/mL；不足，20～29 ng/mL；缺乏，<20 ng/mL。治療期間追蹤并調整兩組患者的生活習慣，根據病情變化靈活調整用藥并加強對患者的心理支持。

三、統計學分析

結 果

一、一般情況比較

治療組和對照組性別、年齡、臨床表現、病情嚴重程度相比差異均無統計學意義(P>0.05；表2)。

表2 兩組患者一般情況

二、臨床療效比較

治療后，治療組的總有效率顯著高于對照組(93.3%對78.3%；χ2=5.551，P<0.05；表3)。

表3 兩組患者治療的療效比較(n)

三、各檢測指標比較

治療后，兩組血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平和Mayo評分均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療后治療組上述指標水平均明顯低于對照組(P<0.05；圖1)。

圖1 治療前后兩組患者各指標的比較

討 論

UC作為一種慢性自身免疫病，好發于20～50歲的人群，其發病機制極其復雜。我國最新指南指出，目前臨床上UC仍主要采取對癥治療，以控制患者的病情，改善生活質量。臨床上最常用美沙拉嗪來治療輕-中度UC，該藥物通過抑制前列腺素E2和白三烯B4的釋放，減輕炎癥反應和腸黏膜損傷[13]，促進腸黏膜上皮細胞損傷修復。但部分患者存在治療效果差、并發癥多等問題。

近年來發現維生素D除傳統調節鈣、磷代謝的作用外，對抗感染和調節免疫亦具有作用。維生素D可調節免疫的系統發育和功能，其活性形式通過直接或間接抑制IBD致病T細胞的功能，誘導調節T細胞從而抑制IBD發展，因而可能對IBD的發病產生影響[14]。維生素D缺乏在IBD患者中相當常見[15-16]，維生素D受體(VDR)通過防止病原菌入侵、抑制炎癥和維持細胞完整性等來調節腸道內環境穩定。給予外源性維生素D可抑制動物模型中結腸炎的發展，并改善腸黏膜損傷情況，促進腸道黏膜屏障損傷修復，維持腸道穩態平衡，保護腸黏膜免疫和機械屏障的完整性[17]。由于大部分患者維生素D的攝入量僅能滿足每日總需求量的20%，因此建議將富含維生素D的食物引入患者日常飲食具有重要意義[18]。

綜上所述，維生素D聯合美沙拉嗪治療后，UC患者的臨床癥狀、腸黏膜受損情況等均有明顯改善，且療效優于美沙拉嗪單藥治療，可抑制炎癥反應的發生、發展，有助于腸黏膜免疫穩態的恢復。但目前尚不能明確維生素D缺乏與IBD發生、發展的因果關系。在臨床使用中，維生素D的療效受宿主特征、病變特點等因素的影響[19]；有研究甚至認為，維生素D水平上升會導致過敏傾向[20]。因此，未來還需更深入地研究來探討維生素D3與炎癥途徑之間復雜的相互關系。