丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓治療對急性腦梗死患者神經功能和日常生活能力的影響*

呂虎，范從華**，王曉偉

(1.西昌市人民醫院 急診科，四川 西昌 615000； 2.成都市第一人民醫院 急診科，四川 成都 610000)

急性腦梗死(ACI)指各種原因所致腦血供突然中斷而引起的腦組織缺血缺氧壞死，占腦卒中的60%～80%，是威脅中老年生命健康的常見疾病之一，ACI早期治療重點在于及時疏通閉塞血管、促進缺血腦組織血供恢復、挽救缺血半暗帶[1]。當前早期溶栓治療被認為是改善ACI患者腦組織血供、減輕神經功能缺損的首選方案，常見溶栓方式包括靜脈溶栓和動脈溶栓，其中靜脈溶栓因操作簡便、創傷小、成本低等優勢在臨床應用更為廣泛[2]。阿替普酶是第二代溶栓藥物，能選擇性激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，而不會產生纖溶亢進，出血風險較小，在溶栓治療中受臨床青睞[3]。丁苯酞是我國自主研發的一種用于缺血性腦病治療的新藥，可阻斷缺血性腦卒中引起腦損傷的多個病理環節[4]。本研究將丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓用于ACI治療，旨在觀察其對患者神經功能缺損、日常生活能力恢復的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年6月—2019年12月急診收治的186例ACI患者為研究對象，準入標準：符合文獻[5]中ACI診斷，40～80歲，首次發病，起病時間≤4.5 h，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[6]評分≥4分，神經功能缺損癥狀持續時間≥1 h，無明顯溶栓禁忌癥，治療前簽署知情同意，臨床資料完整。排除標準：既往卒中病史、顱腦外傷史、腦出血史，伴嚴重意識障礙，影像提示大面積腦梗死或伴腦出血，合并腦血管畸形、腦腫瘤，有出血傾向，近期有重大手術史，合并肝腎功能不全、胃腸道出血、三級高血壓等其他嚴重基礎疾病，既往存在肢體功能障礙，對治療藥物過敏，臨床資料不全。186例急診ACI患者，根據治療方法不同分為對照組(n=84，給予急診阿替普酶靜脈溶栓及常規治療)、治療組(n=102，給予丁苯酞聯合急診阿替普酶靜脈溶栓及常規治療)，錄入兩組患者性別、年齡、病程、梗死部位等基線資料，根據二元Logistic回歸建立傾向性得分模型，對兩組資料行1 ∶1匹配，最后得到51對基線資料無統計學差異患者。51對患者基線資料中，治療組男29例、女22例，年齡41～79歲、平均(62.78±9.54)歲，病程0.5～4.5 h、平均(2.82±0.35)h，梗死部位前循環、后循環、皮層動脈、穿支動脈分別為13、24、9、5例，入院時NIHSS評分(15.26±2.88)分；對照組男31例、女20例，年齡40～80歲、平均(63.35±10.02)歲，病程0.5～4.5 h，平均(2.75±0.42)h，梗死部位前循環、后循環、皮層動脈、穿支動脈分別為15、21、7、8例，NIHSS評分(14.96±3.24)分。兩組ACI患者的性別、年齡、病程、梗死部位、入院時NIHSSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法

患者入院后，均常規監測生命體征變化，予以氧氣吸入、降壓、降脂、改善微循環、營養腦神經、口服阿司匹林抗血小板聚集、控制顱內壓等對癥支持治療。對照組在基礎治療之上，予以阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，批準文號S20160054，規格20 mg)靜脈溶栓治療，根據患者體重，按0.9 mg/kg劑量計算總用量，與生理鹽水按1 g/L配比溶解藥物，先給予總量10%于1 min內靜脈推注完畢、剩余90%于1 h內泵注完，溶栓后24 h內，停用抗凝治療；溶栓期間密切進行心電監護，復查凝血功能、血常規、腎功能等，觀察患者有無惡心、嘔吐、頭痛等可疑腦出血癥狀，及時行頭顱CT檢查，確保無明顯顱內出血發生，發現癥狀立即停止溶栓治療，并給以對癥處理。觀察組在對照組基礎上，聯合丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，100 mL ∶25 mg)靜脈滴注，100 mL次，60 min滴注完畢，2次/d、且2次注射間隔時間大于6 h。以14 d為1個療程，療程結束后評價治療效果。

1.3 觀察指標

(1)神經功能缺損： 于治療前、治療后第1、7、14天時采用NIHSS評分評價患者神經功能缺損情況，NIHSS評分共11項條目，評估內容包括意識水平、感覺、運動、視野等，得分0～42分，分數越高，表明神經功能缺損越嚴重。(2)日常生活能力：于治療前、治療后第1、7、14天時采用Barthel指數[7]評價患者日常生活能力，Barthel指數包括進食、洗澡、修飾、穿衣及控制大小便等10項內容，根據患者獨立程度，評分包括0(完全依賴)、5分(需部分幫助)以及10分(完全獨立)，得分0～100分，分數越高，表明日常生活能力越強。(3)臨床療效：參考文獻[8]，治愈，治療后NIHSS積分降低幅度≥90%、Barthel指數≥95分、全身無感覺、語言等障礙；顯效，NIHSS積分降低46%～89%、Barthel指數75～90分；有效，NIHSS積分降低18%～45%、Barthel指數50～70分；無效，NIHSS積分降低<18%、Barthel指數<50分，總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。(4)腦神經損傷指標：于治療前、治療后第14天時采集靜脈血4 mL，血清中樞神經特異性蛋白(S-100β)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測。(5)不良反應：記錄兩組ACI患者的藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 NIHSS得分

治療前，兩組ACI患者NIHSS得分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1、7、14天時，兩組患者NIHSS得分均較治療前下降，且治療組NIHSS得分均低于同時間點的對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組ACI患者治療前后NIHSS得分Tab.1 Comparison of NIHSS score before and after treatment between both groups of

2.2 Barthel指數

治療前，兩組患者Barthel指數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1、7、14天時，兩組Barthel指數均較治療前升高，且治療組Barthel指數均高于同時間點對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ACI患者治療前后Barthel指數比較Tab.2 Comparison of Barthel index before and after treatment between both groups of

2.3 臨床療效

治療后第14天時，治療組總有效率為98.04%，高于對照組的82.35%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between both groups[n(%)]

2.4 血清S-100β、NSE水平

治療前，兩組血清S-100β、NSE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后第14天時，兩組患者血清S-100β、NSE水平均較治療前下降；且治療組血清S-100β、NSE水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組ACI患者治療前及治療14 d時血清S-100β、NSE水平Tab.4 Comparison of levels of serum S-100β and NSE before treatment and after 14 d of treatment between both groups of patients with

2.5 不良反應

治療期間，兩組患者均未出現嚴重影響治療的不良反應，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組ACI患者不良反應發生率[n(%)]Tab.5 Comparison of incidence rates of adverse reactions between both groups of patients with ACI[n(%)]

3 討論

隨著人口老齡化，ACI發病率越來越高，該病起病急、病情進展快，具有致死致殘率高、復發率高的特點，已成為威脅人類生命健康及生活質量的主要疾病[9]。腦梗死形成的病理基礎主要在于血小板及粥樣硬化斑塊不斷聚集，一旦發生腦梗死，梗死灶腦細胞會出現部分壞死，另一部分則出現可逆性缺血損傷，形成缺血半暗帶，此時若能及時恢梗死區域血液供應，可挽救半暗帶神經元，有利于改善患者預后[10]。傳統抗凝治療雖能一定程度上降低血液黏稠度、改善腦血液循環、減輕缺血缺氧狀態，但大量實踐表明，其對ACI患者神經功能缺損恢復改善作用有限[11]。

當前超早期溶栓治療是公認治療ACI最有效的手段，一般認為在ACI發病4.5 h內及時進行溶栓治療，可及時疏通梗死血管，恢復梗死灶血液供應，是挽救缺血半暗帶的最佳時間，而一旦錯過此時間，再行溶栓治療，其改善癥狀作用有限，且可導致再灌注損傷，增加出血風險[12]。因此本研究所有患者治療時間均為發病4.5 h內。阿替普酶為基因重組型溶栓藥，來源于人正常成熟細胞培養，主要成分為糖蛋白，經靜脈輸入后，對血栓纖維蛋白有一定選擇和親和，對纖維蛋白豐富的血栓位置纖溶酶原有激活效應，從而促進血栓溶解，而對纖維蛋白匱乏區域纖溶酶原無激活作用，因此不易造成全身纖溶亢進，導致嚴重繼發性出血；而且阿替普酶還能有效抑制凝血因子激活，促使凝血時間延長，進而降低血小板聚集及血栓形成[13]。本研究對照組治療第1、7、14天時，NIHSS得分明顯下降，Barthel指數明顯升高，總有效率達82.35%，提示行急診阿替普酶溶栓治療能取得一定臨床療效，與鐘建斌等[14]報道類似。

研究認為，腦組織對缺血缺氧損害極為敏感，ACI發病后可引起血管內皮細胞為主的神經血管單元損害，可導致一系列病理變化，包括腦血管功能失調、氧自由基大量釋放、線粒體功能損傷、血腦屏障破壞等等，繼而造成神經元凋亡和壞死，因此，臨床在治療ACI時往往嘗試聯合其他神經血管保護藥物[15]。丁苯酞是為人工合成消旋-3-正丁基苯酞，同天然左旋芹菜甲素結構相似，經藥理實驗證實，其有以下作用[16-17]：(1)能通過調節NOS-NO-cGMP系統引起血管內皮NO、PGI2釋放，有利于擴張血管、抑制血小板聚集，進而改善腦血流；(2)可通過下調缺血損傷時誘導的熱休克蛋白70mRNA表達，抑制神經細胞凋亡；(3)能抑制超氧陰離子自由基生成，下調興奮性氨基酸釋放，可減輕自由基損傷、保護神經細胞；(4)可通過逆轉缺血時復合酶活性、缺血期線粒體膜流動性，增強缺血腦組織能量代謝；(5)可減少缺血損傷區中性粒細胞數量，減輕中性粒細胞-內皮細胞粘附，繼而下調局部炎癥反應和炎性損傷，有利于保護血腦屏障。本文結果顯示，觀察組應用丁苯酞后NIHSS得分下降及Barthel指數升高幅度均大于對照組，總有效率高于對照組，提示聯合丁苯酞治療，可進一步改善ACI神經功能缺損，促進日?；顒幽芰謴?，進而提高臨床療效，與朱燁等[18]報道類似。

ACI發病過程中，因腦組織缺血缺氧，可導致神經元破壞，使得血清中反映神經元損傷的因子如S-100β、NSE等水平升高[19]。本研究顯示，治療14 d后，治療組血清S-100β、NSE水平顯著低于對照組，進一步提示丁苯酞有利于減輕患者神經元損傷，與王洪志等[20]報道一致。此外，本研究兩組患者均未出現嚴重影響治療不良反應，且2組不良反應發生率無明顯差異，提示丁苯酞聯合阿替普酶治療ACI安全性較好。

綜上所述，丁苯酞聯合阿替普酶溶栓治療可減輕ACI患者神經功能缺損、促進患者日常活動能力恢復，有利于提高臨床療效，且安全性較好，值得臨床應用。