中性粒細胞和淋巴細胞比值對克羅恩病的預測價值*

姚芳蘭，樊丹丹，屈慧，苗常青，米琛，高燁**

(1.西安交通大學第一附屬醫院 急診科，陜西 西安 710061； 2.西安交通大學第一附屬醫院 消化內科，陜西 西安 710061)

克羅恩病(crohn′s disease，CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的一種類型，屬于慢性炎性肉芽腫性疾病[1]。CD以腹瀉、腹痛、排便異常為主要臨床表現，常以末端回腸及其鄰近結腸為主[1]，該病病因尚不明確，有學者認為是由包括遺傳、環境、感染、免疫、地理、社會等多種因素共同作用所致[2-4]。目前常用CD活動指數(CDAI評分)[5]、內鏡下病變情況及血沉(eryth-rocytesedimentationrate,ESR)、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)等血清學指標[1]、糞便鈣衛蛋白[6]來判斷該病的活動度，但CDAI評分主觀性較強，且內鏡檢查是一項侵入性的有創檢查，不能作為長期監測病情變化的方法，目前臨床上尚缺乏一種簡單、實用、易得、敏感可靠的評價指標。有文獻報道血小板參數與CD活動性相關[7-8]，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)被認為與炎癥和腫瘤相關[9-10]，這些指標只需通過血常規檢查即可獲得，經濟且容易操作。Eraldemir等[11]研究結果顯示，CD患者的NLR、PLR升高提示丙二醛 (MDA)、一氧化氮(NO)升高，體內氧化應激水平與MDA、NO呈正相關，NLR能反映體內氧化應激水平；Luceri及Bourgonje等[12-13]研究表明氧化應激水平與IBD活動度相關。推測NLR及PLR與CD活動度可能相關。因此，本研究通過總結112例次CD患者的病例資料，分析NLR、PLR、MLR等指標與CD疾病活動度及嚴重度的關系，為臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2013年6月—2020年4月住院的69例(112例次)CD患者的臨床資料，符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京)》中的診斷標準[1]。排除標準：(1)患有惡性腫瘤、血液系統疾病、結締組織疾病、腸結核或凝血功能障礙患者；(2)有新近活動性感染患者，如合并泌尿系感染、肺部感染等；(3)臨床資料不完整患者；(4)既往手術切除了部分腸道，腸鏡檢查未到達回腸末端的患者 ；(5)年齡<14周歲患者。所有病例采用簡化CDAI評分計算法[14-15]進行疾病活動性及嚴重程度的評估。本研究符合《赫爾辛基宣言》、且獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

通過HIS病例系統，對納入本次病例研究的患者的病歷資料進行查閱，收集本研究所需內容資料。(1)一般臨床資料：年齡、性別、首次發病住院時間、重復住院次數和時間，臨床表現、發病癥狀、電子結腸鏡檢查及病理診斷結果；(2)入院時外周靜脈血血常規[淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數、血小板(platelet,PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)]，計算NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比值、MLR=單核細胞計數/淋巴細胞計數比值、PLR=PLT/淋巴細胞計數比值；(3)依據簡化CDAI評分對CD疾病活動度進行評分，≤4分為緩解期、5～7分為輕度活動期、8～16分為中度活動期、≥16分為重度活動期。

1.3 分組及觀察指標

根據CDAI評分進行分組，分為活動組(>5分，n=67)及 緩解組(≤4分，n=45)，比較2組患者年齡、性別、中性粒細胞計數、單核細胞計數、PLT、淋巴細胞計數、MPV、NLR、MLR、PLR，采用二元Logistic回歸分析預測CD活動的獨立危險因素，用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC) 曲線下面積(AUC)分析NLR對CD活動期的預測價值；以復發、死亡或試驗結束(最長6年)作為隨訪事件的終點，采用Kaplan-Meier(K-M)生存曲線評價NLR對CD疾病復發情況的預測價值；再將活動組患者根據嚴重程度按例次進行分組，分為輕度活動組(n=20)、中度活動組(n=35)、重度活動組(n=12)，比較3組患者上述指標的差異，采用多元有序Logistic回歸分析預測CD活動期嚴重度的獨立危險因素。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 活動組與緩解組

2.1.1單因素方差分析 2組患者在性別、年齡、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、NLR、PLR、MLR、及PLT等指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)；單核細胞計數及MPV比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 緩解組與活動組CD患者臨床資料比較Tab.1 Cinical data of CD patients between remission group and activity group

2.1.2二元Logistic回歸分析 對性別、年齡、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、NLR、PLR、MLR及PLT等單因素分析有統計學意義的參數進行二元Logistic回歸分析，結果顯示NLR為預測CD活動的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 二元Logistic回歸分析Tab.2 Binary Logistic regression analysis

2.1.3NLR對CD活動性的預測價值 如圖1結果顯示，NLR對CD活動性的預測的AUC為0.787，NLR截斷值為3.76，靈敏度為56.72%，特異度為91.11%，95%可信區間為0.704～0.871(P<0.001)。NLR>3.76提示CD疾病活動。

2.1.4K-M生存分析 以截斷值為3.76將NLR分為NLR<3.76組及NLR≥3.76組，繪制K-M生存曲線，起點事件為首次確診當日，終點事件為復發日、死亡或者本試驗結束日。隨訪時間最短1月，最長6年。K-M生存分析結果顯示，長期隨訪中，NLR在活動組和緩解組比較，差異無統計學意義 (P>0.05)，提示NLR不影響遠期復發率。

圖1 NLR與CD發病狀態的ROC曲線Fig.1 ROC curves of NLR and Crohn's disease onset status

2.2 輕、中、重度CD活動組

2.2.1單因素方差分析 結果顯示，輕、中、重度活動組CD患者單核細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、NLR比較，差異有統計學意義(P<0.05)；性別、年齡、PLR、MLR、PLT及MPV比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 輕、中、重度活動組CD患者臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of CD patients in mild, moderate, and severe activity groups

2.2.2多元有序Logistic回歸分析 將單核細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、NLR等單因素分析有統計學意義的變量納入多元有序Logistic回歸，結果顯示，NLR是CD活動期嚴重度的獨立危險因素 (P=0.033，95%CI為0.019～0.460)。見表4。

表4 多元有序Logistic回歸分析Tab.4 Multiple ordered Logistic regression analysis

3 討論

CD的診斷與病情的判斷一直是臨床工作的難點，往往需結合患者臨床表現、內鏡、病理組織學檢查及影像學檢查來綜合分析，還需要與腸結核等腸道疾病進行鑒別；有時甚至需要通過隨訪觀察及通過臨床用藥后的療效來明確診斷[16]。糞便鈣衛蛋白作為新的炎性指標，但它不是IBD的特異性指標，且標本收集的過程復雜[17]；CRP是一種蛋白質，主要在肝臟合成，當機體發生急性炎癥或受到外傷時，CRP立即升高，但特異度較差[18]；降鈣素原[19](procalcitonin,PCT)是由多種氨基酸構成的前體，是細菌感染的特異性指標；ESR為血紅細胞的沉降率，特異性不高，受全身因素影響，上述指標均是臨床上常用于評估感染或炎癥的指標，但均不能準確評估IBD的活動度和復發情況[20]。也不是評估CD活動度的特異性指標。

NLR是中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值，能反應機體中性粒細胞與淋巴細胞的水平，能在一定程度上反應疾病的炎癥情況，是近年來新出現的一種炎性標志物。中性粒細胞是固有免疫中重要的浸潤及調節細胞[21]，其可通過分泌白細胞介素1(IL-1)及IL-6等細胞因子來應答活動性的非特異性炎性反應。淋巴細胞及其亞組在CD的發病機制中也起著很重要的作用：干擾素-γ誘導Th1細胞增加，激活樹突狀細胞，觸發局部持續性炎癥。有研究表明，NLR與機體的免疫功能受抑制密切相關[22]。有文獻報道，NLR與腫瘤[9-10]、心血管疾病[23]、腦血管疾病[24-25]及慢性阻塞性肺疾病[26]的嚴重性及預后均有相關性。本研究通過對緩解組與活動組的臨床資料血常規檢查結果進行分析，結果發現NLR為預測CD活動度的獨立危險因素，進一步應用ROC曲線分析NLR與CD發病狀態的關系，結果顯示NLR預測CD活動度的截斷值為3.76，當NLR>3.76時，提示CD處于活動期，這是本文的亮點；本研究還進一步對CDAI評分>5分(活動組)CD患者按照疾病病情嚴重程度分為輕、中、重度活動組，對3組患者的臨床資料血常規檢查結果進行分析，結果發現NLR也是預測活動期CD嚴重程度的獨立危險因素，這與Feng等[27]的研究觀點基本一致，但這與Xu等[28]的研究觀點不太一致，可能是因為所選病例數、構成不同及統計方法不同所致；進一步繪制K-M生存曲線分析NLR與CD隨訪預后的關系，發現NLR與CD的預后無明顯相關，NLR不能預測CD的隨訪復發情況。

綜上所述，本研究結果發現，NLR是預測CD活動性和嚴重程度的重要指標，NLR值>3.76提示CD處于活動期，但是長期隨訪顯示NLR不能判斷該病的復發情況。本研究創新之處在于應用簡便易得的外周血血常規結果來預測該病的活動性及嚴重程度，血常規檢驗在臨床上普遍應用且價格低廉，是一項經濟且高效能的指標。不足之處在于樣本量較小，為單中心回顧性研究，期待大樣本、多中心研究的進一步開展。