血小板活化因子與慢性自發性蕁麻疹關系的研究進展

李夢麗 郭建輝，2 趙 娜，2 郭 雯，2 宮 克 王 芳 杜凱晴 張 曼

1.河北中醫學院中醫外科學教研室，河北石家莊 050091；2.河北省滄州中西醫結合醫院皮膚科，河北滄州 061001

蕁麻疹是一種由于肥大細胞(MC)活化現象誘導的使患者皮膚、黏膜小血管擴張及通透性增加而出現的局限性水腫反應，為臨床上常見的一種皮膚科疾病，而其中0.1%的患者則可發展為一種發病原因不甚清楚的特殊類型，即慢性自發性蕁麻疹(CSU)，對患者的生活質量造成很大影響的慢性炎癥皮膚病，目前認為25%～45%的人群為自身免疫性紊亂的多因素致病結果。近年通過非經典發病機制的探索來解決難治性、反復性、發病機制不明性蕁麻疹的診療問題引起了重視。MC 和嗜堿粒細胞能導致血管擴張，血漿外滲以及炎癥細胞遷移形成蕁麻疹病變，MC 活化的多通路過程在某一環節可以釋放出對其他參與炎癥反應細胞有趨化作用的血小板活化因子(PAF)。由此可看出，PAF 與CSU 在某種程度上存在密切關系。本文通過國內外相關研究進行PAF 和CSU 關系的簡要論述，為相關臨床實驗和機制探討提供理論支持。

1 概述

CSU 是一種常見且復雜病因不明的疾病，最近的指南將孤立的特發性血管性水腫納入CSU 的定義，但其他原因引起的血管性水腫，尤其是緩激肽介導的那些已經排除在外[1]，盡管本病發病機制尚未得到很好解釋，仍然多認為MC 及嗜堿粒細胞紊亂是本病的主要效應物。CSU 發病的相關因素：①自身免疫機制。針對自身變應原的IgE 自身抗體(Ⅰ型自身免疫)或靶向激活MC 受體的IgG 自身抗體(Ⅱb 型自身免疫)激活MC 發生[2-3]。②慢性炎癥、氧化應激。血小板在激活后會釋放出炎癥介質和活性氧，Rajappa 等[4]發現CSU 患者存在明顯的全身性炎癥和血小板氧化應激。③細胞內信號傳導缺陷。CSU 患者MC 和嗜堿粒細胞的病理激活導致通路信號失衡，會促進MC 或嗜堿粒細胞自發脫粒，從而導致這些細胞的轉運障礙或功能缺陷，隨后釋放組胺和其他蛋白質和脂質介體[5]，對CSU 的發生發揮重要作用。④維生素D。維生素D 已顯示具有潛在的免疫調節活性，且其與多種過敏性疾病的關系一直是研究熱點，諸多研究表明[6-7]CSU 患者與血清維生素D 水平具有相關性。⑤凝血異常。CSU與凝血級聯反應的激活有關，在CSU 中血管內皮細胞和嗜酸粒細胞可能充當組織因子(TF)表達細胞[8]，另外活化的凝血因子可能會誘導血漿外滲，繼而引起MC 脫顆粒在CSU 皮膚形成水腫性風團。Saini 等[9]、戴韻佳等[10]研究認為，凝血酶原片段、多肽和D-二聚體等與凝血功能密切相關的指標與CSU 病情嚴重程度具有相關性。在PAF 參與下的慢性炎癥，氧化應激環節與本病的發生、發展關系密切，且抗PAF 制劑的研制可能成為治療CSU 的關鍵靶標。

PAF 是一種有效的磷脂介體，可通過應激、趨化因子、吞噬細胞刺激、外源性抗原或內源性IgE/IgG、凝血酶、白介素(IL)-1、細菌或鈣離子載體而快速合成，對PAF 的研究主要基于它重要的細胞信號傳導功能，以及作為多種慢性疾病的危險因素發揮促炎癥因子作用而受到關注[11-12]。一項觀察性研究[13]表明，CSU中PAF 水平的提高預示了抗組胺藥的難治性。PAF參與多種變態反應，通過趨化作用刺激細胞脫顆粒及從白細胞釋放氧自由基來增加炎癥[14-15]，PAF 可以在兩個階段激活嗜酸粒細胞加重CSU 的病理反應：①嗜酸粒細胞的快速活化是由G 蛋白完成的，G 蛋白在磷脂酶Cβ 的參與下導致氧衍生自由基快速且短暫的釋放；②在PAF 的參與下發生，但嗜酸粒細胞必須另外通過涉及β 細胞黏附刺激2 整聯蛋白，此階段的特征是氧衍生自由基的釋放緩慢且過程更長。此外，它還促進炎癥細胞與血管內皮的黏附作用，而血管內皮通過PAF 的作用增加了血管壁的通透性，表現在皮膚上的風團和炎癥反應的發展。

2 PAF 與CSU 的關系

2.1 PAF 變態反應的主要介質

CSU 是一種慢性炎癥過敏皮膚病，其定義為反復發癢的風疹，伴有或不伴有血管性水腫，發作時間應連續或間歇性存在至少6 周，抗原及其特異性IgE 的刺激最初會激活MC 并釋放大量組胺。幾分鐘后，活化的MC 從頭合成并分泌PAF 和PGD2。MC 活化后，抗原及其特異性IgG 刺激嗜堿粒細胞和/或中性粒細胞從頭合成PAF，并以比MC 更高的濃度釋放PAF[16]。PAF 是在炎癥條件下由活化的中性粒細胞和單核細胞釋放的循環脂質介體。PAF 不僅介導血小板聚集，而且通過單個受體在先天和適應性免疫中發揮廣泛的生物學功能。比較變態反應中組胺、類胰蛋白酶和PAF 濃度診斷測量的重要性表明，血清PAF 的水平是最有用的，因為它與變態反應的嚴重程度準確相關[17]。過敏性疾病體液中低密度嗜酸粒細胞增高認為可能與PAF 刺激嗜堿粒細胞脫顆粒相關[18]，另外認為PAF和組胺既可以在不同組織和細胞內促進彼此的釋放，同時又相互補充，在抵抗各種外源性刺激素的嗜酸性功能性反應中內源性PAF 也經證實起到了關鍵作用。PAF 是一種合成酶，它被認為是晚期變態反應的主要介質。

PAF 與CSU 的相關性可在其共同有變態反應、炎癥反應的病理過程窺其一二，其對CSU 的診斷及治療也有意義，PAF 作為超敏反應變態反應型有效介體的作用得到越來越多的認可。PAF 被血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)迅速水解并降解為無活性代謝產物lysoPAF，其活性與PAF 水平成反比[19]，并容易引起嚴重的變態反應，放大MC 活化的作用。其中PAF 信號傳導已發揮作用，PAF 水平與病情嚴重程度呈正相關，國內外的相關研究也再次證實了這一理論[20-22]。在蕁麻疹的發病過程中，患者體內的炎癥細胞、真皮成纖維細胞及血管內皮細胞等處于活化狀態，分泌大量PAF，其水平與炎癥反應的程度呈正相關，針對蕁麻疹的病因學及機制探討非常多樣。因此治療這種類型的病變復雜且通常無效，建議通過阻斷H1 受體主要作用于MC 的藥物，包括第一代和第二代抗組胺藥以及H2 受體阻斷劑作為輔助療法[18，23-25]。目前諸多研究表明具有PAF 拮抗作用的藥物對CSU 的治療效果顯著，尤其與無抗PAF 效果的抗組胺藥物相比[22]，盧帕他定對H1 受體和PAF 受體具有雙重親和力，能抑制PAF 誘導的脫顆粒現象。早期國外對于第二代抗組胺藥對PAF 誘導的皮膚反應性的抑制作用、PAF對炎癥因子的釋放等方面研究較多，證實了PAF 關于本病的發生或為重要一環。近年Munoz-Cano 等[26]研究到盧帕他定在人肥大細胞LAD2 和hLMC 中均抑制PAF 誘導的MC 脫粒，其抗PAF 活性顯著高于另外幾組抗組胺藥。以上研究重在發現抗PAF 治療在CSU 癥狀控制和生活質量改善方面優勢明顯，且PAF是本病發生的重要介質，在幾個小鼠模型驗證了刺激組胺或白三烯誘導血管滲漏和血管活性介質的釋放，同時用其他炎癥介質阻抗PAF 策略減小了變態反應的嚴重程度。

2.1.1 PAF 改變血管通透性 周圍組織中快速而明顯的血管滲漏導致組織水腫，這是變態反應的標志，PAF的作用包括舒張血管和增強血管的通透性，這可能是造成CSU 風團和血管性水腫的原因[27-28]。本病中過敏性介質通過增加血流量和/或破壞內皮屏障來誘導血管通透性過高，組胺和PAF 激活機制導致eNOS 活化，然后釋放一氧化氮。釋放的一氧化氮會引起血管舒張和/或VE 鈣黏著蛋白重新定位。PAF 通過在炎癥反應中釋放血管活性胺來參與血小板聚集和活化，導致血管通透性增加，循環衰竭，心輸出量減少以及其他各種生物學效應，Nakamura 等[16]認為，血管內皮生長因子或組胺刺激激活的一氧化氮介導的信號可能也參與PAF 誘導的血管高通透性。以上研究表明PAF參與的CSU 的發生及皮膚外在表現通過血管通透性的增加增強了其他介體發揮效應的能力并加劇了風疹塊的發展。

2.1.2 PAF 引起炎癥反應 蕁麻疹的特征是在皮膚上形成風團和紅斑，通過直接或間接激活MC 可導致肥大細胞脫粒并形成皮膚病變，MC 在急性和慢性蕁麻疹中都起著核心作用。血管內皮生長因子和PAF 在蕁麻疹患者中起重要作用。這些因素通過增加皮膚中毛細血管的通透性并增強風團的形成來補充致病性變化。此外，PAF 能有效促進血小板活化，導致血管壁的高通透性狀態，促使水腫和滲出，還可以通過進一步激活參與炎癥的其他細胞的趨化作用來增強炎癥過程[29]，在慢性蕁麻疹中這種作用尤為明顯，且皮內注射PAF 會誘發典型的蕁麻疹。研究PAF 在蕁麻疹發病機制中的作用研究表明，該因子能夠引起皮疹和紅斑，并且可以通過作用于炎癥細胞來增加皮膚損傷。其次，PAF 能增加中性粒細胞CD11b 的表達和增加血小板-白細胞的聚集，產生炎癥效應的同時，能進一步促使炎癥細胞聚集、浸潤而加大炎癥反應，引起內皮細胞損傷，因此PAF 在CSU 炎癥過程中的相互作用與反向調節意義重大。

2.2 PAF 刺激MC 活化

MC 在Ⅰ型變態反應中起關鍵作用，CSU 中的變態反應始于這些細胞的活化。活化的MC 釋放出各種與變態反應有關的因子，例如組胺、合成細胞因子及炎癥介質等，諸多炎癥因子致使血管擴張并增加血管壁通透性，最終導致真皮水腫是存在于本病發生和發展階段的中心環節。MC 不僅產生PAF，還可以被它激活。對于皮膚中的MC 暴露于PAF 會導致其通過神經肽脫粒[30]，Kajiwara 等[31]已在體外證明PAF 可以通過表面PAFR 直接激活源自肺組織的肥大細胞，此環境中PAF 的濃度越高，組胺的釋放越強。盧帕他定是具有抗PAF 活性的第二代抗組胺藥，與沒有抗PAF 活性的抗組胺藥相比，盧帕他定在阻斷、控制蕁麻疹癥狀方面更有效[32]，另一角度證明從PAF 通路入手，通過抑制組胺和PAF 抑制MC 的活化能有效治療蕁麻疹。

2.3 PAF 與嗜酸粒細胞相互調節

嗜酸粒細胞在過敏性疾病中起重要作用，釋放出廣泛的細胞毒性炎癥介質，在CSU 的發生中發揮著重要一環，它能由多種細胞因子激活，而IL-3、IL-5、IL-33 和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等均被認為是參與調節嗜酸粒細胞分化和成熟的主要因素。除這些因素外，已證明PAF 不僅由嗜酸粒細胞產生，而且可以多方向調節其功能[33，14]，嗜酸粒細胞在激活時產生PAF，同時也通過PAFRs 對PAF 釋放作出反應，PAF 影響其趨化性、血管黏附和活化。體外研究表明，PAF 是嗜酸粒細胞的化學引誘物，通過β2整合增加血管內皮黏附力。PAF 增加ILC4，氧自由基和嗜酸粒細胞脫粒，且已被認為是人類嗜酸粒細胞的趨化劑和促分泌素。

3 小結

綜上所述，CSU 的發生、發展與PAF 關系密切，目前國內關于PAF 與過敏性疾病、免疫性疾病相關性的研究較少，且多涉及哮喘、鼻炎、冠心病、腦梗死、甲狀腺疾病等，且對于調控PAF 對CSU 是否有利國內仍缺乏大量的臨床研究數據，尤其是多模型、大規模、多通路的機制研究，以便為原因不明的CSU 的防治提供理論支持。