平均血小板體積與卵巢癌預后的相關性分析

楊 煥， 周 臣， 陸曉媛

（徐州醫科大學附屬醫院婦產科，江蘇 徐州 221002）

卵巢癌是最常見的婦科生殖腫瘤之一，發病率隨年齡增長而增加，2015年全球統計數據顯示，每年約有240 000名女性被診斷患有卵巢癌，其中死亡病例約150 000例，死亡率高達63%[1]。腫瘤分期、初次手術后殘存灶的大小及病理類型等均為影響卵巢癌預后的重要因素。有研究結果表明，慢性炎癥能夠促進腫瘤的浸潤和轉移[2]，炎癥的發生與循環細胞因子和趨化因子的系統性變化密切相關。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）也是常用的炎癥指標，其評估腫瘤預后的價值已引起人們的關注[3]。低水平MPV與胃癌、肺癌、腎細胞癌和浸潤性膀胱癌的不良預后有關[4-7]，但其與卵巢癌預后的相關性我國尚未見報道。本研究通過對170例卵巢癌患者的臨床資料進行回顧性分析，探討MPV與卵巢癌預后的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2011年1月—2014年1月在徐州醫科大學附屬醫院接受手術治療的卵巢癌患者170例，以術后常規病理結果為金標準，其中漿液性囊腺癌86例、黏液性囊腺癌45例、子宮內膜樣癌24例、其他病理類型15例，2014年國際婦產科聯盟（Federation of Obstetrics and Gynecology，FIGO）分期Ⅰ期15例、Ⅱ期27例、Ⅲ期97例、Ⅳ期31例。患者年齡（55.3±8.6）歲，均為初診且之前未接受手術以及放、化療等相關治療。排除標準：患有其他惡性腫瘤；患高血壓、糖尿病等慢性病；肝腎功能異常；貧血、行鐵劑治療和近3個月有輸血史；患自身免疫性疾病；靜脈血栓形成超過6個月；處于疾病的急性炎癥期。中位隨訪時間為40個月，其中有103例（60.6%）患者在隨訪期間死亡。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審核通過并備案。

1.2 研究方法

抽取所有患者入院后空腹靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，采用Unicel DxH800全自動血液分析儀（美國Beckman公司）檢測血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細胞（white blood cell，WBC）計數、血小板（platelet ，PLT）計數等參數。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用±s表示，2個組間比較采用t檢驗。計數資料采用例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的組間比較采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸分析對不同MPV水平卵巢癌患者的5年總體生存時間（overall survival，OS）進行比較。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估MPV預測5年OS的最佳臨界值，采用曲線下面積（area under curve，AUC）評估MPV對5年OS的診斷能力。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MPV最佳臨界值

ROC曲線分析結果顯示，MPV為9.7 fL時診斷價值最大，敏感性為79.7%、特異性為71.0%、約登指數為0.507、AUC為0.816、95%可信區間（confidence interval，CI）為0.752～0.879（圖1）。根據MPV最佳臨界值將患者分為MPV≥9.7 fL組（117例）和MPV＜9.7 fL組（53例）。

圖1 MPV最診斷效能ROC曲線

2.2 2個組卵巢癌患者基本特征比較

對卵巢癌患者的基本特征進行比較發現，Hb、WBC計數和PLT計數在MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組患者之間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 2個組卵巢癌患者的臨床病理特征比較

采用Kaplan-Meier生存分析對MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進行比較，結果顯示MPV水平與卵巢癌2014年FIGO分期相關，差異有統計學意義（P＜0.001）；M P V水平與卵巢癌組織學類型無相關性（P＞0.05）。見表2。

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

注：BMI為體質量指數（body mass index）

組別 例數 年齡/歲 BMI/（kg/m2） Hb/（g/L） WBC計數/（×109/L） PLT計數/（×109/L）MPV≥9.7 fL組 117 54.6±8.2 23.8±2.3 127.5±10.8 5.8±2.1 278.2±53.6 MPV＜9.7fL組 53 57.1±9.3 24.2±2.0 116.0±14.5 6.1±2.1 231.7±62.5 t值 0.872 0.685 12.379 7.362 13.056 P值 0.452 0.506 0.005 0.027 0.004

表2 不同MPV水平卵巢癌患者的臨床病理特征比較 例（%）

2.4 卵巢癌患者5年OS分析

采用Cox回歸分析對MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進行比較，結果顯示MPV≥9.7fL組患者的5年OS（44.4%）高于MPV＜9.7fL組（28.3%），差異有統計學意義（P＜0.001）。見圖2。

2.5 單因素、多因素生存分析

將卵巢癌患者手術日期至患者由于各種原因死亡日期或者末次隨訪日期定義為生存時間，進行單因素Cox回歸分析。統計患者年齡（≥55歲與＜55歲）、BMI（≥24 kg/m2與＜24 kg/m2）、Hb（＜120 g/L與≥120 g/L）、WBC計數（≥6×109/L與＜6×109/L）、PLT計數（＜250×109/L與≥250×109/L）、MPV（＜9.7 fL與≥9.7 fL）及2014年FIGO分期（Ⅲ+Ⅳ期與Ⅰ+Ⅱ期），然后將單因素分析中有統計學意義（P＜0.05）的變量納入多因素Cox回歸模型中，結果顯示Hb、PLT計數、MPV和2014年FIGO分期是卵巢癌患者5年OS的獨立影響因素（P＜0.05）。MPV＜9.7fL組患者5年OS風險比（hazard ratio，HR）為1.845（P=0.015）。見表3和表4。

表3 卵巢癌患者單因素生存分析

表4 卵巢癌患者多因素生存分析

3 討論

有研究結果表明，PLT參與了腫瘤疾病的發展和轉移，能夠使腫瘤細胞不被宿主免疫系統識別，并使之與內皮表面的黏附蛋白結合[8]。PLT參與這些過程與其計數和形態改變有關。在凝血反應期間，由于PLT消耗增加，計數可能會減少，而促炎性細胞因子刺激巨核細胞可能導致PLT產生和釋放顯著增加。在某些疾病中，PLT參數會出現特定變化，因此可以用于這些疾病的臨床診斷標記。

本研究結果顯示，MPV水平與卵巢癌患者5年OS相關，MPV＜9.7 fL的患者5年OS明顯短于MPV≥9.7 fL的患者（P＜0.01），提示MPV是卵巢癌患者預后不良的獨立影響因素。目前，MPV與卵巢癌患者5年OS相關性的分子機制尚未被完全闡明，炎癥可能是造成這種關聯的原因。PLT通過多種機制協調復雜的血管生成反應，包括細胞直接接觸、促血管生成蛋白在腫瘤微環境中局部釋放，以及遠處細胞在腫瘤微環境中募集[9]。MPV是PLT活化的早期標志物，活化的PLT釋放分泌因子，促進微環境中趨化因子、蛋白水解酶和微粒的產生，從而促進腫瘤細胞的侵襲[10]。

骨髓細胞（包括巨核細胞）的異常調節可能導致MPV水平改變。巨核細胞成熟和PLT生成可以通過白細胞介素6、粒細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子進行調節[11]。有研究結果顯示，白細胞介素6可以通過調節細胞凋亡、存活、增殖、血管生成、轉移和代謝來促進腫瘤形成[12]，白細胞介素6水平升高在幾乎所有類型的腫瘤微環境中起主要細胞因子的作用[13]，此外，癌細胞中的粒細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子可能會刺激腫瘤中的巨核細胞和PLT生成[14]。MPV降低可能是由PLT參與癌細胞的血管生成、遷移和侵襲所致。此外，癌癥并發炎性疾病可能導致PLT消耗增加，從而使MPV降低[2]。

綜上所述，本研究證實MPV與卵巢癌存在獨立相關性。同時，MPV作為一種高質量、低成本的指標，是未來臨床上評估卵巢癌預后的潛在生物標志物。

本研究尚存不足之處：首先，這是一項單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，MPV與卵巢癌患者預后的潛在機制仍不清楚，后續應對此進行進一步研究；最后，這是一項初步探索性研究。因此，后續需要進行多中心、大樣本研究來驗證此結論。