補(bǔ)腎活血方治療抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)進(jìn)展*

崔譯元，姚 雪，韓永梅

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)中醫(yī)專業(yè)仲景班，河南 鄭州 450046； 2.浚縣中醫(yī)院，河南 浚縣 456250； 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RA)是妊娠期常見并發(fā)癥，發(fā)生率為1%～5%[1]。我國通常將3次及以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為RA[2]。連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視，并予以評(píng)估治療[3]。抗磷脂綜合征(anti-phosphoric syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓形成、RA和血小板減少等為臨床表現(xiàn)，以體內(nèi)產(chǎn)生大量抗磷脂抗體(APA)，包括狼瘡抗凝物抗體(LA)、抗心磷脂抗體(ACA)及抗β2-糖蛋白1抗體為特征[4]。國外報(bào)道有72%的流產(chǎn)與APS有關(guān)[5]。APS若不治療，自然流產(chǎn)率高達(dá)50%～90%。抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)治療以低分子肝素、阿司匹林、潑尼松、硫酸羥氯喹片及免疫蛋白為主，副作用大、療程長、費(fèi)用高、患者依從性差、療效欠佳。中醫(yī)藥對(duì)提高抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效有一定優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)病因病機(jī)研究

RA屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，首見于《諸病源候論·妊娠數(shù)墮胎候》，曰：“血?dú)馓摀p者，子臟為風(fēng)冷所居，則血?dú)獠蛔悖什荒莛B(yǎng)胎，所以致胎數(shù)墮，候其妊娠，而恒腰痛者，喜墮胎。”《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》中有“無故而胎自墮，至下次受孕也復(fù)如是，數(shù)數(shù)墮胎，則謂之滑胎”的記載。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出血瘀是造成滑胎的病因之一，并以少腹逐瘀湯治療滑胎，這是現(xiàn)代采用活血化瘀法治療血栓前狀態(tài)、APS等因素導(dǎo)致RA的理論淵源。抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在高凝及血小板聚集狀態(tài)。中醫(yī)證型以腎虛血瘀為主。血瘀形成與腎虛、脾胃虛弱、氣虛、血熱等因素有關(guān)。熱擾沖任，迫血妄行，血與熱結(jié)，煎灼血中津液，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所云：“血受熱則煎灼成塊。”血熱可致血瘀，瘀阻胞脈，胎失所養(yǎng)，故而滑胎[6]。女子以血為本，若腎氣虛衰，氣虛運(yùn)血無力，血行遲滯以致血瘀，瘀阻胞絡(luò)，使得胞絡(luò)失養(yǎng)，無以系胎，出現(xiàn)滑胎。馮曉玲等[1]認(rèn)為：反復(fù)流產(chǎn)，瘀血內(nèi)阻胞宮，傷及沖任胞絡(luò)，瘀血滯于胞中，再次妊娠后瘀血不去，新血不能歸經(jīng)，無以養(yǎng)胎，胎元?dú)寜櫋｜S燁[7]認(rèn)為：ACA陽性流產(chǎn)患者，腎虛癥狀同時(shí)伴有陰道出血，色暗紅，夾血塊，唇色暗，舌有瘀斑，脈澀等血瘀表現(xiàn)。綜上所述，本病主要病機(jī)為腎虛血瘀，腎虛胎失所載、血瘀致瘀血阻滯沖任胞宮，胎元失養(yǎng)不固，發(fā)為RA。

2 補(bǔ)腎活血方藥臨床運(yùn)用

目前，臨床報(bào)道補(bǔ)腎活血方治療滑胎多為壽胎丸合丹參加減。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·治女科方》中提出：“胎在母腹，若果善吸其母之氣化，自無下墜之虞。且男女生育，皆賴腎臟作強(qiáng)……腎旺自能蔭胎也。”壽胎丸中菟絲子、桑寄生、川續(xù)斷、阿膠配伍滋養(yǎng)陰血，共奏補(bǔ)腎安胎之效[8]；丹參味苦、微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，功能活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛，為調(diào)經(jīng)之要藥，廣泛用于瘀血諸證。中醫(yī)有“一味丹參散，功同四物湯”之說[9]。以壽胎丸合丹參補(bǔ)腎活血兼顧，并在壽胎丸合丹參的基礎(chǔ)上辨證加減，如：加黃芪補(bǔ)氣升陽以防滑脫[10]；加杜仲補(bǔ)肝腎，益精血，固沖任，安胎元；加黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃，補(bǔ)氣和中；加炒白芍養(yǎng)肝陰，柔肝氣，養(yǎng)血斂陰緩急[8]；加當(dāng)歸甘潤補(bǔ)血，辛散溫通，活血祛瘀止痛；加白術(shù)健脾益氣。黨參、白術(shù)合用，補(bǔ)氣推動(dòng)血行，增強(qiáng)祛瘀活血之功[11]。也可加熟地黃、川芎、海螵蛸、藕節(jié)炭、炙甘草、生地黃、黃芩、苧麻根[9]等藥物。

針對(duì)APA陽性及抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床報(bào)道較少。曲秀芬等[12]采用滋腎湯配合內(nèi)障丸治療 ACA陽性RA療效滿意。黃燁[7]觀察補(bǔ)腎活血方(續(xù)斷、菟絲子、桑寄生、杜仲、丹參、炒當(dāng)歸等)與阿司匹林治療ACA 陽性RA，結(jié)果總有效率為84.2%。孟東紅[13]、史松瑤等[14]、袁惠霞等[15]以補(bǔ)腎活血化瘀為治則，藥用菟絲子、當(dāng)歸、丹參、山茱萸、杜仲等治療ACA陽性 RA 患者，結(jié)果取得較好療效。岑振考等[16]采用益腎活血解毒中藥(白花蛇舌草、菟絲子、熟地黃、當(dāng)歸、紅花、川芎、川續(xù)斷、桑寄生)與小劑量阿司匹林治療ACA陽性RA，結(jié)果抗體陰轉(zhuǎn)率、活產(chǎn)率優(yōu)于對(duì)照組。逯克娜[17]采用加味壽胎丸(桑寄生、菟絲子、續(xù)斷、苧麻根、丹參等)治療ACA陽性患者，結(jié)果抗體清除率及活產(chǎn)率均優(yōu)于對(duì)照組。韓永梅等[8]采用補(bǔ)腎活血方(養(yǎng)血活血以當(dāng)歸、川芎為主)治療腎虛血瘀型ACA陽性RA，結(jié)果降低了中醫(yī)證候積分，提高了中醫(yī)證候療效、APA轉(zhuǎn)陰率及活產(chǎn)率。董盼攀等[2]采用補(bǔ)腎活血方(川續(xù)斷、生黃芩、炒白芍、桑寄生、菟絲子、生地黃、丹參、當(dāng)歸等)聯(lián)合低分子肝素治療產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，結(jié)果能提高ACA轉(zhuǎn)陰率及活產(chǎn)率。談媛等[18]采用朱氏補(bǔ)腎活血方(桑寄生、菟絲子、續(xù)斷、當(dāng)歸、丹參、白芍、甘草片)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化西藥治療方案治療腎虛血瘀型RA合并APS患者，結(jié)果能明顯提高活產(chǎn)率。賈研[19]針對(duì)腎虛血瘀型抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用續(xù)斷、杜仲、菟絲子、肉蓯蓉、川芎、丹參、黃芪、黨參、香附、桑寄生、阿膠等藥物聯(lián)合西醫(yī)治療，結(jié)果觀察組抗體轉(zhuǎn)陰率、活產(chǎn)率優(yōu)于對(duì)照組。

3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)補(bǔ)腎活血中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：補(bǔ)腎活血方藥可增加子宮內(nèi)膜厚度，增加子宮內(nèi)膜血流，改善子宮內(nèi)膜容受性[20]；改善微循環(huán)，加快血液流速，降低血液黏度，抑制血小板聚集及血液高凝，對(duì)抗血栓形成[21]；調(diào)節(jié)Toll樣受體4(TLR4)和核因子κB(NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)炎性通路(TLR4/NFκB pathway)，提高RSA患者血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)，上調(diào)血清白細(xì)胞介素-13(IL-13)等炎癥因子，使促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子平衡，維持母胎界面免疫平衡[10]。

補(bǔ)腎活血方藥治療RA基礎(chǔ)方壽胎丸中的藥物多具有免疫雙向調(diào)節(jié)，促進(jìn)正常免疫功能發(fā)揮，抑制過度免疫反應(yīng)，消除有害免疫產(chǎn)物，促使ACA轉(zhuǎn)陰，提高妊娠成功率等作用[1]；增加滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖活性、降低細(xì)胞凋亡率，促進(jìn)內(nèi)源性雌孕激素產(chǎn)生，穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境[11]。續(xù)斷中含有大量維生素E，能促進(jìn)子宮及胚胎發(fā)育[7]。丹參具有抗凝血、促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、擴(kuò)張血管、增加血液循環(huán)量、改善血流動(dòng)力學(xué)異常、調(diào)節(jié)人體循環(huán)及微循環(huán)、增強(qiáng)免疫等作用[22]。現(xiàn)將常用藥物的藥理作用總結(jié)如下。①白芍：有效成分主要是白芍總苷，能改善血流動(dòng)力學(xué)異常、降低血細(xì)胞比容、抑制血小板聚集、降低血液全血黏度、抗凝[23]。②川芎：調(diào)節(jié)血栓素A2-前列腺素I2(A2-PGI2)平衡，增加血小板內(nèi)環(huán)-磷酸腺苷，降低凝血酶、凝血活酶活性及生成，抑制血小板聚集及血管收縮，改善微循環(huán)[8]。③當(dāng)歸：所含的阿魏酸具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)異常、抗血栓形成、緩解子宮平滑肌痙攣等作用[24-25]。④當(dāng)歸、川芎配伍：當(dāng)歸、川芎不同配比，抗血小板聚集及抗凝血作用不同。當(dāng)歸量大于川芎量時(shí)，抗血小板聚集作用降低；當(dāng)歸量小于川芎量時(shí)，上述作用增強(qiáng)。當(dāng)歸量增大，對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)的影響呈增強(qiáng)趨勢(shì)。當(dāng)歸與川芎配伍對(duì)PT和TT有延長作用[26]。兩藥配伍，可加強(qiáng)大鼠離體子宮平滑肌松弛作用，小鼠急性毒性試驗(yàn)表明毒性降低[27]。⑤黨參：其中的黨參炔苷能促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞對(duì)雌二醇的分泌，改善機(jī)體微循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)異常，減少紅細(xì)胞硬化指數(shù)[28]；其含有維生素B1、維生素B2等多種人體必需維生素，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力及擴(kuò)張血管[7]。⑥白術(shù)：白術(shù)與黃芩配伍用于安胎首見于東漢張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》，被譽(yù)為“安胎圣藥”。白術(shù)可抑制子宮平滑肌收縮[29]，其含蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯A、白術(shù)內(nèi)酯B等揮發(fā)油，具有抗血凝作用[7]。

4 小 結(jié)

補(bǔ)腎活血方藥有改善凝血和纖維蛋白溶解、維持胚胎發(fā)育、穩(wěn)定子宮環(huán)境等作用，治療RA療效顯著。本文總結(jié)歸納補(bǔ)腎活血方在抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的治療進(jìn)展，為進(jìn)一步深入研究提供理論依據(jù)。