藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理的質(zhì)性研究*

陳孟基，陳家進(jìn)，廖新興，楊苗苗，唐少文△

（1. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166； 2. 南京同仁堂藥業(yè)有限責(zé)任公司，江蘇 南京 211800；3. 回春堂藥業(yè)股份有限公司，湖南 婁底 417000）

藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)是我國(guó)有效收集ADR 的方法，通過(guò)對(duì)上市藥品進(jìn)行系統(tǒng)上報(bào)收集，并對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，以挖掘ADR 的信號(hào)［1－2］。2011 年7 月1 日施行的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商）、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的ADR［3］。所有上報(bào)渠道來(lái)源中，藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測(cè)方面具有較大優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)階段，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測(cè)工作相對(duì)滯后，生產(chǎn)企業(yè)存在ADR 報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)、報(bào)告主體責(zé)任尚未完全落實(shí)等問(wèn)題［4］。為更好督促藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展ADR 監(jiān)測(cè)工作，2015 年7 月2 日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）》，開(kāi)始規(guī)范對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展ADR 監(jiān)測(cè)工作情況的檢查［5］。2018 年9 月29 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018 年第66 號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《公告》），于2019 年1 月1 日開(kāi)始實(shí)施，進(jìn)一步明確了藥品上市許可持有人在ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)中的主體職責(zé)，要求藥品上市許可持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)開(kāi)展藥品上市后的ADR 監(jiān)測(cè)，主動(dòng)收集、跟蹤、分析疑似ADR 信息，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的藥品及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施［6－7］。《公告》實(shí)施以來(lái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)已按要求對(duì)ADR 監(jiān)測(cè)及上報(bào)工作進(jìn)行了規(guī)范及管理。為了解藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)《公告》的實(shí)施情況及實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，以便進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)ADR 監(jiān)測(cè)的管理和執(zhí)行，本研究中選擇2家中成藥及1 家西藥生產(chǎn)企業(yè)管理層及ADR 監(jiān)測(cè)相關(guān)人員，采用質(zhì)性研究方法開(kāi)展了相關(guān)調(diào)查。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取正在執(zhí)行《公告》要求的2 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)和1 家西藥生產(chǎn)企業(yè)管理層及ADR 監(jiān)測(cè)相關(guān)人員，管理人員包括黨委書(shū)記、質(zhì)量副總、生產(chǎn)副總、研究所所長(zhǎng)、市場(chǎng)管理中心負(fù)責(zé)人、銷(xiāo)售中心負(fù)責(zé)人等17 人，ADR 監(jiān)測(cè)相關(guān)人員包括監(jiān)測(cè)專員（16 人）、生產(chǎn)技術(shù)人員（10 人）、注冊(cè)主管（3 人）、質(zhì)量部專員（10 人），共39 人，合計(jì)56 人。其中，男40 人，女16 人；平均年齡37 歲；平均工作年限12 年。

1.2 研究方法

基于質(zhì)性研究方法，于2019 年11 月底采用半結(jié)構(gòu)式、一對(duì)一深入訪談的方式收集資料。訪談前與受訪對(duì)象溝通，說(shuō)明研究目的、研究方法、信息保密和匿名原則，以筆錄和錄音2 種方式進(jìn)行記錄，每個(gè)訪談時(shí)間控制在30 min 以內(nèi)。

1.3 質(zhì)量控制

訪談結(jié)束后將錄音轉(zhuǎn)換為文字，結(jié)合訪談筆記，采用QSR Nvivo 8.0 軟件，借助Colaozzi 七步法進(jìn)行分析，包括仔細(xì)閱讀所有記錄，析出有重要意義的陳述，對(duì)反復(fù)出現(xiàn)的觀點(diǎn)進(jìn)行編碼，將編碼后的觀點(diǎn)匯集，寫(xiě)出詳細(xì)無(wú)遺漏的描述，辨別相似觀點(diǎn)，返回參與者處求證等，梳理藥企業(yè)相關(guān)人員對(duì)ADR 監(jiān)測(cè)的看法，并分析其原因。

2 結(jié)果與分析

2.1 《公告》執(zhí)行情況及效果

重視程度明顯提高：《公告》執(zhí)行以來(lái)，被稱為藥品生產(chǎn)企業(yè)最嚴(yán)格的ADR 強(qiáng)制措施，不僅對(duì)企業(yè)ADR 監(jiān)測(cè)體系有要求，對(duì)上報(bào)時(shí)限和ADR 結(jié)果分析也同樣有明確要求，要求嚴(yán)厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報(bào)告責(zé)任的行為。《公告》執(zhí)行給藥品生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)了壓力，一是害怕因?yàn)锳DR 監(jiān)測(cè)上報(bào)不合要求帶來(lái)的嚴(yán)厲處罰，二是擔(dān)心由于ADR 帶來(lái)藥品面臨禁售或停產(chǎn)整頓的風(fēng)險(xiǎn)。因此，被訪3 家藥品生產(chǎn)企業(yè)均在各自公司開(kāi)展了不同規(guī)模、不同層次的《公告》培訓(xùn)會(huì)，要求各級(jí)各部門(mén)重視ADR 監(jiān)測(cè)和上報(bào)工作，為《公告》執(zhí)行奠定了思想基礎(chǔ)。

有針對(duì)性地梳理問(wèn)題：根據(jù)被訪談?wù)叻答仯瑥乃幤飞a(chǎn)企業(yè)接到《公告》要求以來(lái)，對(duì)要求中明確提到的內(nèi)容進(jìn)行全面自查，其中被訪者提及的藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測(cè)上報(bào)工作存在較大的問(wèn)題主要包括既往上報(bào)主體意識(shí)薄弱，刻意忽視ADR 事件，不主動(dòng)進(jìn)行上報(bào)；前期相關(guān)部門(mén)對(duì)于ADR 監(jiān)測(cè)工作未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和要求，無(wú)相關(guān)懲處措施，敷衍了事；缺乏專業(yè)專職人員，由辦公室無(wú)專業(yè)能力人員兼職ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)工作等。企業(yè)在梳理出問(wèn)題后，主動(dòng)改進(jìn)，針對(duì)性地進(jìn)行相關(guān)優(yōu)化工作。

組建ADR 監(jiān)測(cè)體系：藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測(cè)體系是《公告》執(zhí)行的有力保障，是ADR 監(jiān)測(cè)有效履行的一套完整系統(tǒng)，其核心是機(jī)構(gòu)、人員、制度。被訪企業(yè)有2家成立了專門(mén)機(jī)構(gòu)，并配備具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識(shí)的專職人員，主要承擔(dān)ADR 報(bào)告、收集和分析評(píng)價(jià)等工作，其中1 家企業(yè)指定公司副總經(jīng)理作為ADR 監(jiān)測(cè)負(fù)責(zé)人；在負(fù)責(zé)人的領(lǐng)導(dǎo)下，建立并完善了ADR 信息收集、報(bào)告和處置等管理制度，建立了藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估和控制制度。

建立內(nèi)部考核機(jī)制：為了讓《公告》能在企業(yè)順利執(zhí)行，被訪藥品生產(chǎn)企業(yè)都建立起了不同程度的專項(xiàng)工作考核機(jī)制，將責(zé)任和工作落實(shí)到人，對(duì)于ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)工作進(jìn)行日常工作考核，與薪酬和晉升掛鉤。其中，1 家被訪企業(yè)規(guī)定某一環(huán)節(jié)出了問(wèn)題，處罰相關(guān)人員，若3 次考核不合格，將影響相關(guān)人員的職位晉升；給予突出貢獻(xiàn)的員工相應(yīng)獎(jiǎng)勵(lì)。此機(jī)制不僅提高了相關(guān)人員工作的積極性，也保障了《公告》更順暢地執(zhí)行。

監(jiān)測(cè)效率有所提升：《公告》要求藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告ADR，建立面向醫(yī)師、藥師和患者有效信息的收集途徑。其中，1 家被訪企業(yè)為了提升監(jiān)測(cè)效率，利用遍及全國(guó)的營(yíng)銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò)，讓營(yíng)銷(xiāo)人員主動(dòng)向醫(yī)師、藥師和患者收集ADR／不良事件（ADE），ADR 報(bào)告通過(guò)營(yíng)銷(xiāo)人員統(tǒng)一、集中向企業(yè)相關(guān)部門(mén)反饋，監(jiān)測(cè)效率得到了提升。2018 年，該企業(yè)上報(bào)ADR 為2 例；2019 年1月至11 月，已上報(bào)22 例。另外，2 家企業(yè)要求監(jiān)測(cè)上報(bào)部門(mén)主動(dòng)收集臨床使用、臨床研究、市場(chǎng)項(xiàng)目、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，以及相關(guān)論壇涉及本企業(yè)的ADR 信息。

定期評(píng)價(jià)藥品安全性：其中1 家西藥生企業(yè)已具備較完善的藥品安全性評(píng)價(jià)系統(tǒng)；2 家中成藥企業(yè)安全性評(píng)價(jià)工作相對(duì)較缺乏，為了減少ADR 的發(fā)生，《公告》實(shí)施后主動(dòng)開(kāi)展ADR 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)定期的分析評(píng)價(jià)工作，開(kāi)展藥物警戒研究，及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的或嚴(yán)重的ADR、報(bào)告數(shù)量異常增長(zhǎng)或出現(xiàn)批號(hào)聚集性趨勢(shì)等，啟動(dòng)預(yù)警機(jī)制，組織專家分析原因，并給予重點(diǎn)關(guān)注。此外，企業(yè)還準(zhǔn)備開(kāi)展藥品上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)，啟動(dòng)相關(guān)注冊(cè)登記研究項(xiàng)目，持續(xù)評(píng)估藥品風(fēng)險(xiǎn)。

積極應(yīng)對(duì)上級(jí)主管部門(mén)的監(jiān)督和檢查：如配合省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)企業(yè)直接報(bào)告ADR 工作的檢查，支持年度省局監(jiān)督檢查，接受相關(guān)部門(mén)日常監(jiān)管，對(duì)發(fā)現(xiàn)存在的安全隱患和違規(guī)行為進(jìn)行積極整改。

2.2 存在的問(wèn)題及挑戰(zhàn)

ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)仍待規(guī)范化管理：藥品生產(chǎn)企業(yè)在推進(jìn)實(shí)施《公告》過(guò)程中，前期處于觀望狀態(tài)；在組建ADR 監(jiān)測(cè)體系后，因相關(guān)工作人員無(wú)監(jiān)測(cè)與上報(bào)經(jīng)驗(yàn)，ADR 知識(shí)水平也較薄弱，操作流程欠規(guī)范，這與《公告》的要求存在一定差距。藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)人員希望政府能出臺(tái)ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)具體的指南性文件［8］。

運(yùn)營(yíng)成本上升：為了符合《公告》要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)不僅配備了具有專業(yè)知識(shí)的專職人員，搭建了ADR 監(jiān)測(cè)上報(bào)機(jī)構(gòu)，增加了人力成本和時(shí)間成本。此外，定期的藥物安全性評(píng)估及分析，更是需要委托第三方進(jìn)行，無(wú)形中增加了企業(yè)的投入。在國(guó)家降低藥價(jià)的大前提下，上升的費(fèi)用無(wú)疑增加了成本壓力，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)長(zhǎng)期執(zhí)行《公告》的積極性可能會(huì)有影響。

激發(fā)與患者的矛盾：《公告》擴(kuò)大了ADR 上報(bào)的范圍，規(guī)定藥品上市許可持有人應(yīng)報(bào)告獲知的所有ADR，應(yīng)按照“可疑即報(bào)”原則，報(bào)告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)且無(wú)法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)［9－10］。如果患者對(duì)于ADR 認(rèn)知程度不高，可能會(huì)把所有ADR 都?xì)w結(jié)為藥品質(zhì)量問(wèn)題，向企業(yè)索賠。目前，國(guó)內(nèi)ADR 救濟(jì)的相關(guān)制度不完善［11］，勢(shì)必會(huì)造成不必要的矛盾和麻煩，進(jìn)一步激發(fā)與患者的矛盾。3 討論

3.1 實(shí)施《公告》的促進(jìn)作用

藥品生產(chǎn)企業(yè)最了解藥品的質(zhì)量研究、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、儲(chǔ)運(yùn)條件及包裝等信息，可直接從源頭上判斷、分析ADR 發(fā)生的原因，因此在ADR 監(jiān)測(cè)上具有至關(guān)重要的作用［12］。我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測(cè)工作相對(duì)滯后［13］，生產(chǎn)企業(yè)存在ADR 報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)、報(bào)告主體責(zé)任尚未完全落實(shí)等問(wèn)題［14－15］。本研究中也發(fā)現(xiàn)了此類現(xiàn)象。《公告》的全面實(shí)施對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測(cè)體系、報(bào)告范圍、報(bào)告時(shí)限等有了更加明確的要求，同時(shí)在管理方面更為嚴(yán)格，要求省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行日常檢查，嚴(yán)厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報(bào)告ADR 主體責(zé)任的行為。這些要求及監(jiān)管也進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任意識(shí)，推動(dòng)了藥品生產(chǎn)企業(yè)直接上報(bào)ADR 工作，也為藥品安全的提升打下了基礎(chǔ)［16］。本研究中提示，《公告》實(shí)施后，藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)中的態(tài)度積極，也制定了一系列推進(jìn)措施。

3.2 企業(yè)的應(yīng)對(duì)措施

本研究中發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)在積極配合ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)工作的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，如缺少相關(guān)指南性文件、增加企業(yè)運(yùn)營(yíng)成本、激發(fā)患者矛盾等［17］。公告的權(quán)威性和強(qiáng)制性已達(dá)到一定效果，但從國(guó)家或企業(yè)角度，仍需出臺(tái)相關(guān)政策或規(guī)章制度，以便進(jìn)一步完善藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR 監(jiān)測(cè)工作。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

一是國(guó)家應(yīng)制定和完善ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)指南，給藥品生產(chǎn)企業(yè)更清晰的指引，配套更多的激勵(lì)措施，如對(duì)ADR 監(jiān)測(cè)有突出貢獻(xiàn)的企業(yè)，給予在藥品招投標(biāo)方面的加分優(yōu)勢(shì)等，促進(jìn)企業(yè)積極、主動(dòng)、長(zhǎng)期地做好該項(xiàng)工作。

二是對(duì)患者安全用藥方面的知識(shí)普及，盡快建立ADR救濟(jì)相關(guān)的法律法規(guī)，讓藥品生產(chǎn)企業(yè)和患者在發(fā)生ADR 時(shí)，有據(jù)可依，有法可循，減少不必要的矛盾，消除藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)工作方面的后顧之憂。

三是國(guó)家行政部門(mén)或藥企應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)ADR 監(jiān)測(cè)相關(guān)人員的培訓(xùn)，提高其業(yè)務(wù)水平，強(qiáng)化報(bào)告質(zhì)量，提高病例報(bào)告的完整性、準(zhǔn)確性和時(shí)效性，并協(xié)助企業(yè)做好監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析、開(kāi)發(fā)，從而更好地為ADR 監(jiān)測(cè)服務(wù)［18－19］。

3.3 本研究的不足

本研究中，基于中成藥與西藥企業(yè)管理者和ADR監(jiān)測(cè)相關(guān)人員進(jìn)行ADR 監(jiān)測(cè)與上報(bào)的質(zhì)性研究，發(fā)現(xiàn)了存在的問(wèn)題，這為藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步完善ADR 監(jiān)測(cè)具有一定提示作用。本研究中僅選擇了3 家藥品生產(chǎn)企業(yè)，研究結(jié)果可能存在一定片面性。