《疫苗管理法》頒布背景下醫(yī)療機構開展疫苗Ⅰ期臨床試驗實踐與探討*

莫恩盼，陳 琳，譚秋彤，程國華△

（1.暨南大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510630；2.暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632）

1 試驗啟動前

1.1 醫(yī)療機構篩選

遵循《藥品管理法》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（簡稱GCP）的要求，同時符合《疫苗管理法》《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》等相關法律法規(guī)，綜合新老法規(guī)、指導原則要求，組織實施疫苗臨床試驗的醫(yī)療機構應具備以下條件：1）三級醫(yī)療機構；2）藥物臨床試驗機構資質；3）完善的臨床試驗質量管理體系；4）疫苗接種資質；5）急救能力；6）試驗場地具備接待區(qū)、知情同意室、體檢及問診篩查室、生物標本采集室、疫苗接種室、急救室、醫(yī)學觀察室、疫苗儲存室等功能分區(qū)［4－5］。

暨南大學附屬第一醫(yī)院為三級甲等醫(yī)院，2013年通過藥物臨床試驗機構資格認定，且于2020年完成藥物臨床試驗機構備案工作，建有Ⅰ期臨床研究室，擁有完善的臨床試驗制度及質量保證體系。醫(yī)院設有預防保健專業(yè)，專業(yè)護理人員經過衛(wèi)生主管部門組織的疫苗預防接種培訓并取得《預防接種上崗證》，具備疫苗接種資質。Ⅰ期臨床研究室按《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則（試行）》標準設置知情區(qū)、體檢篩選區(qū)、觀察病房、中心藥房、樣本處理區(qū)、樣本儲藏室及搶救室等功能區(qū)［5］，功能分區(qū)完善、合理。在急救室中配備搶救床、除顫儀、呼吸機、轉運氣囊、轉運床、急救藥品等設施及物品，同時依托醫(yī)院急診資源建立了Ⅰ期臨床試驗綠色急救通道，可最大程度地保障受試者的安全。

1.2 疫苗臨床試驗制度制訂及培訓

擁有藥物臨床試驗資格的醫(yī)療機構具有完善的藥物臨床試驗質量保證體系，但疫苗臨床試驗具有特殊性，在此基礎上需制訂疫苗臨床試驗相關特色的制度及標準操作程序（SOP），如疫苗臨床試驗運行制度、試驗疫苗配制SOP、疫苗接種SOP、免后觀察、疫苗不良事件記錄和上報SOP等；同時，一些特殊疫苗臨床試驗應制訂特色SOP，做到疫苗臨床試驗管理和操作有據可依，保證其科學、規(guī)范［6］。

開展試驗前，應對研究者開展理論培訓。培訓內容應涵蓋方案流程，知情同意要點，疫苗可能出現的副作用及急救處理，受試者隨訪，相關表格的填寫等；理論培訓后應開展項目流程演練，演練結束后針對每個環(huán)節(jié)進行總結，對存在問題的環(huán)節(jié)再次討論、優(yōu)化，以保證正式試驗流程順暢進行［7］。

1.3 物資準備

機構在通過倫理審查正式開展疫苗臨床試驗前，應對所需物資進行準備及核對。1）試驗疫苗：正式開展前，疫苗應提前送達研究機構；專業(yè)護理人員應核對疫苗數量是否足夠，包裝是否完好無損，疫苗狀態(tài)是否符合要求。2）項目文件：核對知情同意書、疫苗接種報告卡、日記卡及各相關表格的名稱、內容是否正確，數量是否滿足需求。3）急救設備、物品：檢查急救設備是否齊全，調試狀態(tài)是否正常，核對急救藥品數量及有效期是否符合要求。4）設備校準：檢查體檢器材如血壓計、體重秤、溫度計等設備是否經過計量校準，樣本處理、保存設備（如離心機、冰箱）是否校準。5）其他物資：如注射器、采血管、移液槍頭等物資是否準備充足。

2 試驗過程

2.1 受試者招募

疫苗Ⅰ期臨床試驗受試群體主要為健康志愿者，招募時應綜合考慮受試者的教育背景、工作狀況，一般傾向于大學生或有穩(wěn)定工作的人群，這些人群生活方式相對規(guī)律，可降低試驗不良事件及糾紛發(fā)生風險。受試者招募可通過多種渠道發(fā)布招募廣告，招募廣告明確試驗信息如試驗目的、試驗方法、風險及獲益、試驗時間、招募地點及時間；也可通過專業(yè)的招募公司進行受試者招募。應根據納入和排除（簡稱入排）標準，綜合考慮招募群體的特質確定合適的受試者招募比例，一般疫苗Ⅰ期臨床試驗的健康受試者建議按1∶1.5的比例進行招募［7］。

2.2 受試者知情及篩選

1）群體知情：簽署知情同意書前，研究者秉承充分告知的原則對受試者開展群體知情。群體知情的內容應包括但不限于：疫苗的相關信息如試驗疫苗類型、作用機制等；參加該試驗獲得的收益及風險等；受試者權利如可隨時退出試驗、發(fā)生損害獲得救治及正常賠償的權利；受試者的義務如依從方案、配合研究者后續(xù)訪視，以及按照要求規(guī)范填寫日期卡等［8］。

2）個體獨立知情：群體知情結束后，研究者應在相對獨立的空間對受試者進行一對一的獨立知情。受試者在該環(huán)節(jié)可針對在群體知情環(huán)節(jié)不理解或涉及個人隱私的問題對研究者進行提問，研究者給予專業(yè)性回答。該環(huán)節(jié)，研究者對受試者的精神狀態(tài)、性格進行判斷，對該受試者依從性做評估預期，有利于采取措施規(guī)避可能存在的風險。談話結束后，準備知情同意書，一式兩份。受試者先行簽署，研究者核對知情同意書受試者簽署位置、姓名、聯系方式無誤后，簽署姓名和聯系方式。

船舶靠離泊過程中，船舶航行安全的影響因素主要在于船舶失去控制或操作不夠恰當，而導致船舶與碼頭之間的碰撞或者造成碼頭機械事故的發(fā)生。另外，船舶靠離泊過程中，港口的狹窄水域可能出現船舶與其他船只之間發(fā)生碰撞，或者船舶與航標之間的碰撞等問題，都有可能造成船舶擱淺、船舶纜繩繃斷乃至人員生命財產安全受到影響。這些事故的發(fā)生，應當對其成因加以明確，可確定導致這些問題產生的成因具備多樣化特征。同時，在船舶靠離泊航行過程中，船舶航行安全的影響因素可控性不足，這也導致安全事故具有不可預見及不可確定性。

3）入排篩選：知情環(huán)節(jié)結束后，受試者獲得篩選號，并根據方案要求檢查生命體征，包括對部分入排標準的問詢，如病史及用藥情況；在門診及住院系統(tǒng)中查詢受試者近期的就診及用藥情況，排除可能影響受試者安全的疾病和違禁用藥。在具備條件的機構，可通過查重系統(tǒng)對受試者近期參加試驗情況進行溯源，進一步保障試驗質量和受試者的安全。

2.3 隨機號分配

經過篩選期問診及檢查后，研究者及臨床協調員（CRC）對相關結果再次核對入排標準，確認受試者符合入組標準、不符合排除標準后分配隨機號。隨機號分配遵循方案規(guī)定，隨機時應再次核對受試者身份，確定無誤。分配的隨機號填寫在受試者的研究記錄本上，同時CRC將隨機號寫在圓貼紙上貼在受試者胸前，以便后續(xù)接種人員在接種疫苗時核對身份。

2.4 接種疫苗

受試者取得隨機號后，在工作人員的指引下到疫苗接種室準備接種疫苗。接種人員需核對受試者研究病歷上的姓名、隨機號及胸前圓貼上的隨機號，確認無誤再接種疫苗。為避免因疫苗注射劑溫度過低導致不良事件，疫苗一般提前5 min從冰箱中取出進行回溫處理。疫苗配置前，雙人核對疫苗編號，核對無誤后再進行配置和注射。注射前，做好皮膚消毒，接種時每例受試者的接種部位應盡量保持一致。接種完畢后，回收疫苗空瓶以備溯源，妥善收集注射器、止血棉簽等，并處理好醫(yī)療廢棄物。

2.5 免后觀察

疫苗注射完成后，工作人員引導受試者進入免后觀察區(qū)。觀察時間不少于30 min，在觀察時間內需研究醫(yī)師全程在場，以應對可能發(fā)生的緊急情況。每位受試者接種完畢后會得到一個事先定好時間的計時器，30 min后會提醒受試者前往研究者處進行注射后訪視，研究者量取受試者生命體征數據，觀察注射部位是否紅腫及問詢其他不適情況，并及時、完整地記錄在研究記錄本中。

2.6 隨訪宣教

受試者免后觀察結束時，研究者對每位受試者進行隨訪和宣教。宣教時應考慮受試者的教育背景及工作背景，組織通俗易懂的語言指導受試者每日填寫日記卡，如何觀察自身情況如區(qū)分征集性不良事件和非征集性不良事件，不同的事件在日記卡的填寫位置，并約定下次的隨訪時間。

3 隨訪及試驗結束階段

3.1 受試者隨訪管理

隨訪期間，通過微信群跟蹤受試者的動態(tài)，由CRC在群內每日提醒受試者填寫日記卡，并詢問是否有不適情況發(fā)生，一旦有異常情況，則需聯系研究醫(yī)師詳細問詢受試者的情況，并指導受試者處理，必要時預約受試者回醫(yī)療機構做進一步處理。

3.2 資料記錄及整理

試驗資料應保持完整，研究病歷及日記卡的原始記錄應保證準確、規(guī)范、完整、真實，有完整的溯源證據鏈［8］。每次隨訪時，研究者應核對受試者的日記卡，如日記卡中體溫、合并用藥、注射部位紅腫及其他不良事件的填寫是否完整、規(guī)范；并通過日記卡填寫情況評估受試者的依從性，必要時進行再次培訓。同時，問詢上個訪視期間是否有其他不適及用藥，并在研究病歷中做好相應記錄。試驗結束后，應著重核對安全性指標數據，如方案違背、不良事件、嚴重不良事件的報告是否記錄完全、準確、規(guī)范，臨床試驗觀察表（CRF）與研究病歷的一致性，溯源受試者試驗期間在醫(yī)療機構的就診及開藥信息，確認不良事件、合并用藥（包括禁用藥物）記錄是否完整。

4 其他管理

4.1 疫苗管理

疫苗保存是試驗的關鍵環(huán)節(jié)，一般需要特定冷藏（2～8℃）或冷凍（－20℃）保存，溫度過高或過低都會直接影響疫苗的質量，對試驗產生影響。疫苗的儲存、發(fā)放、回收都應按規(guī)定進行，并做好記錄［6］。

疫苗的儲存：疫苗按照方案要求儲存于經過校準、穩(wěn)定的具有冷鏈系統(tǒng)的藥品冷藏箱內，溫度設定按照方案要求，24 h溫濕度監(jiān)控。疫苗管理員根據SOP定期對試驗用疫苗進行盤點，每日定時登記1次最高及最低溫度，并觀察冷藏箱工作狀態(tài)。若發(fā)生超溫等情況，疫苗管理員應即刻查看超溫時間及原因，若冰箱故障應立刻將疫苗轉移至備用冰箱進行隔離，上報主要研究者并聯系申辦方進一步分析，共同決定是否繼續(xù)使用。

疫苗的發(fā)放：疫苗管理員核對疫苗領取單信息后發(fā)放試驗疫苗，做好出入庫登記。部分機構在試驗前采取批量領取的方式暫存于接種室的疫苗暫存冰箱中，需保證疫苗暫存冰箱溫度的穩(wěn)定性，并做好暫存冰箱的溫濕度記錄。

疫苗的退回或銷毀：試驗完成后，疫苗若返還給申辦方，按方案要求做好交接記錄，退回疫苗。如申辦方不回收剩余疫苗，應要求申辦方出具委托銷毀的書面文件，醫(yī)療機構根據醫(yī)療廢棄物處理原則及GCP關于剩余試驗藥物處理的要求，對剩余疫苗作進行無害化處理，同時保存銷毀記錄，記錄內容應包括交接人、地點、銷毀時間、銷毀數量等［9］。

4.2 安全性隨訪數據收集和管理

試驗期間，需受試者收集征集性不良事件和非征集性不良事件，并記錄到日記卡和聯系卡上。訪視期間，研究者或CRC通過微信、電話等方式，提醒受試者收集相關的安全性數據，并按要求記錄在日記卡和聯系卡上。研究者應關注在整個試驗過程中的安全性事件，如發(fā)生嚴重不良事件后研究者應保證受試者獲得及時、完善的診治，并根據方案或SOP要求的方式立即報告給申辦方，報告時限一般為獲知嚴重不良事件的24 h內。申辦方收到任何來源的安全性信息后，應分析并評估嚴重性、與試驗藥物的相關性及是否為預期事件等，如可疑且非預期嚴重不良反應需報告給所有參加臨床試驗的研究者、臨床試驗機構、醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會、藥品監(jiān)督管理部門及衛(wèi)生健康主管部門，報告時限一般為獲知嚴重不良事件的7～15 d［1，4］。

4.3 受試者餐食管理

疫苗Ⅰ期臨床試驗中，醫(yī)療機構一般提供營養(yǎng)均衡的標準餐食，為降低因飲食導致不良事件的可能性，早餐一般為面包、煮雞蛋、溫水，午餐一般為白米飯、牛肉、小炒、青菜等清淡食物［10］。

4.4 監(jiān)控記錄管理

為保證試驗全過程溯源，疫苗Ⅰ期臨床試驗的影像記錄資料應妥善保存，試驗結束后及時拷貝，用密封袋進行封存，按電子文件保存要求隨試驗資料于檔案室歸檔。

5 醫(yī)療機構的優(yōu)勢與困難

5.1 優(yōu)勢

疫苗Ⅰ期臨床試驗主要考察試驗疫苗的臨床安全性，由于未經臨床驗證，具有較高風險［11］；而疾控中心因社會職能限制，其醫(yī)療水平、設施設備、急救配置相對薄弱，對于Ⅰ期臨床試驗中可能出現的緊急事件的急救處理能力較低，使得其承擔疫苗Ⅰ期臨床試驗的風險被放大。而醫(yī)療機構開展疫苗Ⅰ期臨床試驗在資質、體系、場地、硬件等方面更具優(yōu)勢：一是醫(yī)療機構承擔治病救人的社會職能，其醫(yī)療水平、急救能力、先進醫(yī)療設施設備等優(yōu)勢在應對突發(fā)緊急情況時可發(fā)揮重要作用；二是具備藥物臨床試驗資格的醫(yī)療機構不僅擁有完善的臨床試驗實施和管理體系，且配備了先進的醫(yī)療信息化系統(tǒng)，對保障受試者安全，保證臨床試驗數據完整有效，提升試驗質量有重要作用；三是醫(yī)療機構Ⅰ期臨床研究病房按《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則（試行）》要求設計，場地設施完善，功能分區(qū)科學、合理，能保障疫苗Ⅰ期臨床試驗規(guī)范開展，保證臨床試驗高質量完成。

5.2 困難

雖然《疫苗管理法》的施行為醫(yī)療機構開展疫苗Ⅰ期臨床試驗提供了法律支持，但醫(yī)療機構獨立組織實施疫苗Ⅰ期臨床試驗仍存在以下困難：1）部分醫(yī)療機構雖然完成了藥物臨床試驗機構備案，但其等級、場地分區(qū)、設施設備不能完全滿足開展疫苗Ⅰ期臨床試驗的要求，主要表現在醫(yī)療機構等級達不到要求，場地功能分區(qū)不合理，必要急救設施設備不完善。2）部分醫(yī)療機構GCP理念及臨床試驗基礎薄弱，主要表現在研究者臨床試驗技能欠缺，醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查能力不強，機構臨床試驗質量保證體系不完善［12］。3）臨床試驗資源缺乏，主要表現在醫(yī)療機構受地理位置、地區(qū)經濟、影響力不強等因素影響，無法通過有效途徑獲得臨床試驗相關的資源［13］。

6 建議

2019年是我國藥品監(jiān)管法律建設史上具有里程碑意義的一年，《疫苗管理法》成為世界首部綜合性疫苗管理法律［14－15］。《疫苗管理法》在疫苗臨床試驗方面放開了試驗主體的準入條件，意味著醫(yī)療機構從疫苗臨床試驗的“旁觀者”真正轉變?yōu)椤皡⑴c者”“組織者”，賦予了醫(yī)療機構進一步發(fā)揮社會職能的權利。政府各部門應出臺相關政策貫徹《疫苗管理法》的立法精神，充分發(fā)揮政府協調職能。1）應積極創(chuàng)造條件引導醫(yī)企對接，鼓勵疫苗研發(fā)企業(yè)到符合條件的醫(yī)療機構開展疫苗Ⅰ期臨床試驗；2）鼓勵醫(yī)療機構積極備案申報藥物臨床試驗機構，由相關部門制訂激勵政策并給予傾斜，提高醫(yī)療機構開展不限于疫苗的臨床試驗的積極性。3）醫(yī)療機構應強化臨床科研思維，重視臨床試驗發(fā)展，提高臨床試驗條件，提升研究者能力，完善試驗質量體系建設，為疫苗Ⅰ期臨床試驗提供高質量的平臺。