新型冠狀病毒感染并高血壓患者的藥學監護*

張 強，姜志輝，李 健

（中國人民解放軍南部戰區總醫院藥劑科·廣州市老年慢病患者合理用藥重點實驗室，廣東 廣州 510010）

據報道，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）患者合并基礎疾病的占13%～55%［1－3］。一項回顧性單中心病例研究顯示，武漢大學中南醫院收治的138例COVID－19患者中，高血壓是最常見的基礎疾病（43例，占31.16%），合并高血壓的重癥和非重癥患者分別占重癥監護室（ICU）和非ICU患者的58.3%和21.6%，兩者存在顯著性差異［4］。另一項武漢金銀潭醫院的回顧性單中心研究顯示，COVID－19死亡患者特征符合病毒性肺炎死亡早期預警模型，而高血壓是該模型評分指標之一［1］。本研究中查閱臨床診治指南、藥品說明書、文獻及數據庫資料，從藥品不良反應（ADR）和藥品相互作用方面分析了高血壓患者應用抗COVID－19藥物時的用藥風險，為臨床治療和藥學監護提供參考。現報道如下。

1 對高血壓患者的相關風險

高血壓患者往往合并其他心血管危險因素，存在靶器官損害。國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦臨床使用的抗病毒藥物包括洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹和α干擾素，但以上藥物可增加血壓和血脂異常及心臟損傷等心血管風險（表1）。因此，防治COVID－19時需加強監護，避免ADR、靶器官損害和加重心血管疾病。

表1 抗COVID－19藥物心血管風險及高血壓患者用藥監護建議［5－8］Tab.1 Cardiovascular risk of anti－COVID－19 drugs and medication monitoring suggestions for patients with hypertension［5－8］

2 與臨床常用降壓藥物的相互作用

多種藥物同時服用時，具有相同或相似代謝途徑的藥物可發生相互作用，主要受藥物代謝酶和藥物轉運體兩方面因素影響［5］。細胞色素P450（CYP450）是生物體內參與各類外源性及內源性物質代謝的主要酶系，廣泛存在于生物體肝、腦、肺、腎等器官/組織中。常用藥物46%的生物轉化過程由CYP450同工酶CYP3A4催化，還有37%通過同工酶CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9代謝。轉運體是位于生物體細胞膜上的重要功能性膜蛋白或多肽，參與藥物的排泄和吸收，是藥物相互作用的重要靶點。抗重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV－2）藥物主要在肝臟代謝，是多種肝藥酶和轉運體的底物及抑制劑（表2）。臨床常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑和β受體阻滯劑，以及由上述藥物組成的固定配比復方制劑。鈣通道阻滯劑主要通過CYP3A4代謝；氨氯地平、硝苯地平、非洛地平經過P－gp轉運［6－8］；β受體阻滯劑主要通過CYP2D6和CYP3A4代謝，且普萘洛爾還是P－gp的底物［18］；血管緊張素受體拮抗劑如纈沙坦［19］以CYP2C9代謝，OATP轉運為主；利尿劑吲達帕胺是CYP2D6，CYP2C9，CYP3A4的底物。

表2 抗SARS－CoV－2藥物代謝所需肝藥酶和轉運體Tab.2 Liver drug enzymes and transporters required for anti－SARS－CoV－2 drug metabolism

1）尚缺乏洛匹那韋利托那韋與臨床常用降壓藥物合用時的體內外研究數據，但強CYP3A4抑制劑酮康唑可顯著升高經CYP3A4代謝的樂卡地平的血藥濃度，最大血藥濃度和血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）分別提高8倍和15倍。1例穩定服用拉西地平、雷米普利、左旋甲狀腺素、瑞舒伐他汀、美托洛爾和乙酰水楊酸的患者，在開始獲得性免疫缺陷綜合征暴露后預防治療（替諾福韋、恩曲他濱、洛匹那韋利托那韋）48 h后，出現極度心動過緩（20～25次/分）和低血壓（50/20 mmHg）［20］。基于以上降壓藥物的代謝途徑及有限的臨床試驗，與洛匹那韋利托那韋合用時具有潛在不利相互作用的抗高血壓藥物見表3。

表3 與洛匹那韋利托那韋聯用時具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物及藥學監護Tab.3 Common anti－hypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with lopinavir ritonavir and its pharmaceutical care

2）磷酸氯喹為合成的4－氨基喹啉類衍生物，口服生物利用度超過80%，廣泛分布于眼、心、腎、肝、肺等器官/組織及白細胞中。基于氨基喹啉類藥物和β受體阻滯劑的肝內代謝途徑，磷酸氯喹可能通過抑制CYP2D6介導的代謝，與少部分依賴于CYP2D6代謝的美托洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、比索洛爾發生相互作用。一項對7名健康志愿者進行的羥基氯喹療程為7 d的研究中，美托洛爾（100 mg，單次口服）的平均AUC增加了65%［21］。與磷酸氯喹合用時具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物見表4。

表4 與磷酸氯喹聯用時具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物及用藥建議Tab.4 Common anti－hypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with chloroquine phosphate and the medication suggestions

3）利巴韋林在肝臟中通過去核糖化和酰胺分解代謝，一項體外試驗研究發現，利巴韋林與CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4的底物發生具有臨床意義的藥物相互作用的可能性較小［22］。

4）重組人α干擾素2a和2b主要在腎臟分解清除，但可通過降低CYPP450活性影響普萘洛爾等降壓藥物在體內的氧化代謝過程。

5）阿比多爾為非核苷類廣譜抗病毒藥物，主要通過CYP3A4和UGT代 謝，同時 可抑 制UGT［23］。因此，與CYP3A4抑制或誘導劑及UGT參與代謝的藥物聯用時存在潛在的相互作用。

3 中成藥與降壓藥物的相互作用

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫治療按患者分層，推薦藿香正氣、連花清瘟、疏風解毒、金花清感、安宮牛黃丸和蘇合香丸6種口服中藥制劑，血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液7種中藥注射劑，以及10種中藥湯劑進行辨證論治。由于中藥成分復雜，與西藥聯用過程中存在不確定性，與常用降壓藥物存在拮抗作用，導致藥效降低，增加的ADR包括：1）藿香正氣水與噻嗪類利尿劑聯用，可引起嚴重低血壓［24］。2）甘草具有水鈉潴留和類腎上腺皮質激素樣作用，可對抗氫氯噻嗪的利尿效果，增強氫氯噻嗪的排鉀作用，易引發低鉀血癥，可出現肌無力和心律失常［25］。甘草中甘草次酸易與多元環堿性較強的利血平產生沉淀，具有類腎上腺皮質激素樣作用，引起水腫和血壓增高，拮抗利血平的降壓作用，使療效降低。對于高血壓合并動脈粥樣硬化性心血管病患者，需應用小劑量阿司匹林（100 mg/d）進行長期二級預防，而甘草的糖皮質激素樣作用與阿司匹林聯用可加重對胃黏膜的刺激，使胃酸分泌增加，加重潰瘍患者病情，甚至引起消化道出血。3）麻黃具有興奮α受體、收縮周圍血管、升高血壓作用，與降壓藥聯用可產生藥理性拮抗作用。4）中藥柴胡、當歸、川芎、白芷和防風均含呋喃香豆素成分［26］，可抑制大鼠肝微粒CYP2C，CYP3A，CYP2D1活性，抑制硝苯地平的體內代謝。動物實驗研究提示，當歸注射液通過對CYP2D6的抑制作用，抑制阿替洛爾代謝，使阿替洛爾在家兔體內的血藥濃度明顯升高［27］。