中醫藥對系統性紅斑狼瘡患者糖皮質激素副作用緩解機制研究進展

金舒純，茅建春

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種臨床表現多樣、累及多系統與多臟器的自身免疫性疾病，除皮膚、關節的外部損害外還可見腎、心、肺等內部損害，多見于育齡期女性，以大量自身抗體及補體激活及免疫復合物的沉積為特征[1]，發病機制尚未明確。SLE在古代中醫文獻中沒有準確的命名，古代醫家多根據其臨床表現及特征命名，有“鬼臉瘡”“赤丹”“陰陽毒”等，如《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》中描述為“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛……陰毒之為病，面目青，身痛如被仗，咽喉痛”。近代醫家根據紅斑狼瘡特征性的蝶狀紅斑在《中醫病證診斷療效標準》中將“紅蝴蝶瘡”統一為紅斑狼瘡的中醫病名。而SLE的其他癥狀如關節痛、發熱、腎炎水腫等也可歸屬于中醫學“痹病”“虛勞”“溫病”“水腫”等范疇[2]。

1 SLE與糖皮質激素

目前SLE的治療藥物主要包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑及細胞靶向治療。其中，糖皮質激素強大的抗炎及免疫抑制作用使其始終處于SLE的一線基礎用藥[3]。免疫抑制劑有甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、環磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特(LEF)、環孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等，通過不同途徑干擾人體代謝途徑行使免疫抑制。細胞靶向治療及生物制劑最常用于危重及難治型SLE，但單一的細胞靶點治療或生物制劑治療對于涉及多種免疫細胞及環節的SLE治療效果難以持久，臨床目前尚處于初步階段。雖然糖皮質激素強大的免疫抑制作用可減少或延緩疾病的進展與器官損害，但由于SLE病程遷延，病情反復，長期使用可造成感染、骨質疏松、股骨頭壞死、情緒障礙、皮膚萎縮、滿月臉、水牛背等較多不良反應[4]，與應用糖皮質激素的日劑量、總劑量及時間呈正相關[5-6]，在某些情況下可能超過疾病本身的損害[7]。中醫多認為糖皮質激素是“純陽”“陽熱”燥烈之品，在生理劑量可發揮“少火生氣”“少火之氣壯”，維持人體正常生命活動[4]，但長期使用或超出生理劑量便會表現為“陽亢”“外火”，長期使用不僅會耗陰傷津，還會抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸導致腎陽不足甚則陰陽兩虛[8]。2013年SLE目標治療國際工作組指出，SLE的治療應在控制疾病活動的同時盡可能減少疾病并發癥與藥物毒副作用，這對改善患者的生存率及預后有著重要意義[9]。與中醫“整體觀”“治未病”理念一致，符合“扶正祛邪”，調和臟腑，平衡陰陽。

2 中醫藥治療SLE

中醫藥辨證論治治療SLE，具有免疫多效性及雙向調節性[10]，雖然SLE病情復雜，臨床表現繁多，但不外乎“本虛”以及“標實”，尤其是“本虛”對應著現代醫學所說的免疫功能紊亂，免疫功能紊亂是SLE發生和發展的主要基礎。雖然SLE病程遷延，其正虛邪實并非一成不變，但因“本虛”為其根本，故扶正的指導思想應貫穿始終，通過扶正與祛邪兼顧，調節免疫，緩解SLE患者癥情，改善證候，降低SLE疾病活動指數(SLEDAI)評分，優化實驗室指標。

郭錦晨等[11]通過數據挖掘，通過整理近35年中醫藥治療SLE的臨床醫案文獻，收集了329首治療SLE的處方，通過網絡藥理學研究發現許多藥對與SLE的并發癥具有高度相關性，尤其是高頻關聯藥對生地黃-牡丹皮，所富集的疾病包括心血管疾病、炎癥、呼吸系統疾病、精神病等。朱竹菁等[12]將96例活動期SLE病人隨機分為使用潑尼松聯合環磷酰胺及積極有效對癥干預的對照組，及在此基礎上加予養陰化瘀方的觀察組，治療7d后觀察組臨床療效、主要證候評分(皮膚紅斑、關節疼痛、乏力、發熱)、SLEDAI評分、血液流變學指標(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)、炎性細胞因子(白介素-10、白介素-12)、β-抑制蛋白質-1和血栓調節蛋白水平均優于對照組(P<0.05)。劉軼菲等[13]將50例SLE病人隨機分為使用強的松及羥氯喹的對照組，及在此基礎上加予健脾滋腎湯的治療組，治療3個月后發現治療組臨床療效、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補體3(C3)、補體4(C4)的改善優于對照組(P<0.05)；同時治療組在降低SLE患者血清中白細胞介素17(IL-17)、白細胞介素10(IL-10)的含量、升高轉化生長因子-β(TGF-β)的含量方面均優于對照組(P<0.05)。

3 中醫藥減輕SLE患者糖皮質激素相關副作用

3.1 感染

研究發現，隨著SLE患者生存率的增加，SLE患者的主要死亡原因從原發病急性發作變成了感染等[14]，感染是嚴重影響SLE患者生存與生活質量的因素之一。SLE患者易感染的原因主要有二，其一為SLE患者存在免疫紊亂，補體、免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群及細胞因子水平與健康人群比變化明顯，且與病情活動相關[15]。其二為糖皮質激素及免疫抑制劑的免疫抑制作用可顯著增加SLE患者的感染幾率[16]。林禾[17]等指出SLE合并肺部感染發病率高，是SLE復發和死亡的重要原因，細菌、病毒、真菌、結核菌等皆為常見病原體。余納[16]通過統計3年內住院的302例SLE患者的感染發生率，發現呼吸系統是最常見的感染部位。

諸多中醫醫家認為SLE的病機為本虛標實，本虛是導致SLE發病的根本，《素問·生氣通天論》曰：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。《素問·刺法論》更是直接指出“正氣存內，邪不可干”。人體正氣虧虛則易困于外邪，由此正氣更傷，病情更是纏綿難愈。中醫中的“藥邪”是指由于藥物偏性或運用不當產生的一種致病因素，長期或過度使用糖皮質激素之“藥邪”，使人體陰陽失衡，加重正虛邪戀的程度。諸多臟腑之中，肺為華蓋，通過鼻咽與外界相同，易犯于邪，且肺為嬌臟，原本便易被邪氣侵犯。

目前已有多項研究證實中醫藥的介入可降低SLE患者的感染率。金培志等[18]將70例SLE患者分為單純使用潑尼松的對照組及潑尼松加服滋陰狼瘡膠囊的治療組，給予兩組1 mg/(kg·d)的潑尼松劑量，已服激素的患者維持原用量，病情穩定1～2周后根據病情及激素減量法減量激素。結果發現治療組感染的并發癥(11例)少于對照組(5例)(P<0.05)。劉瑩等[19]將68例熱毒熾盛型SLE患者分為單純使用潑尼松片(每日0.5～1 mg/kg，病情穩定后逐步減量)的對照組，及在對照組基礎上使用自制方劑青蒿湯的觀察組，比較60 d后兩組的療效發現，觀察組的咽痛患者數少于對照組(P<0.05)。王莉等[20]將52例狼瘡性腎炎患者分為使用環磷酰胺和強的松的對照組，及在對照組基礎上使用益腎化瘀透邪方的觀察組，兩組均治療6個療程，比較兩組6個療程后(一個療程為4周)感染發生率，發現治療組發生率小于對照組(P<0.05)。

分子研究方面，Toll樣受體(TLR)4在識別革蘭氏陰性菌成分中有重要意義，可以影響感染的發生。謝冠群等[21]將24只MRL/lpr狼瘡鼠分為模型組、強的松組、使用解毒祛瘀滋陰方的中藥組、強的松加中藥的中西藥結合組，連續灌胃4周后處死并收集各組肺、脾、腹腔巨噬細胞，裂解細胞后使用RT-PCR法檢測TRL4、干擾素α(IFN-α)等的基因表達，觀察到中西藥結合組的肺、腹腔細胞IFN-α mRNA與脾巨噬細胞TLR4與強的松組比較，皆顯著下降(P<0.05)，發現解毒祛瘀滋陰方可減輕糖皮質激素造成感染的副作用。

3.2 骨質疏松

SLE可并發骨量減少、骨質疏松、骨折和無菌性骨壞死等[22]，加重患者生存負擔，是目前高度受重視的SLE并發癥之一。多種因素均可引起SLE患者骨量丟失[23]，增加骨折風險。SLE疾病本身的異常免疫狀態與高炎狀態可影響成骨細胞與破骨細胞的偶聯、刺激破骨細胞的活性而增加骨吸收[24]、減少成骨細胞的骨形成等最終導致骨質疏松，代謝因素、藥物因素也會影響骨量。糖皮質激素是導致骨質疏松最常見的藥物，糖皮質激素性骨質疏松是五十歲前骨質疏松最常見的原因[25]，目前相關用藥主要有鈣劑、維生素D與雙磷酸鹽。

骨質疏松雖在中醫文獻中無具體病名，但癥狀與所記載的“骨枯”“骨痿”相似。中醫認為腎為先天之本，內寄元陰元陽。《素問經注節解·痹論》曰:“腎主骨,骨借髓以強，身憑足以任。腎虧則髓虛,髓虛則骨枯而足無力以任身,是名骨痿也”。《素問·刺要論篇》指出:“骨傷則內動腎”，可見腎旺則骨健，長期使用或超出生理劑量使用糖皮質激素耗陰傷津、導致腎陰及腎陽不足，由此腎精虧虛而骨髓失養，若患者年老則腎精更衰，更易影響骨量。

尹恒[26]發現補腎方龜鹿二仙膠能夠通過影響TGF-β參與的TGF-β/Smad信號通路，上調上游蛋白TGF-β1、TGF-β2及下游蛋白Smad3促進糖皮質激素性骨質疏松(GIOP)斑馬魚模型合成I型膠原蛋白。李鴻泓[27]發現健脾方、補腎方和補腎健脾方能夠直接調控大鼠破骨細胞分化調控因子護骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達，使OPG表達上調，而使RANKL表達下調，從而明顯降低破骨細胞的活性，抑制骨吸收。佟穎等[28]、葉學斌[29]分別將48例、42例SLE合并糖皮質激素性骨質疏松患者分為兩組，對照組予包括適量糖皮質激素的西醫常規治療并予碳酸鈣D3補鈣、骨化三醇促進鈣吸收，治療組在對照組的基礎上分別予院內自制劑益腎壯骨的生髓健骨膠囊、補腎強身丸，分別治療6個月、3個月后，均發現治療組腰背酸痛的改善、腰椎及雙髖的骨密度優于對照組(P<0.05)，治療組血鈣、血清堿性磷酸酶水平低于對照組(P<0.05)。陳曉云等[30]將72例使用糖皮質激素的SLE患者(5≤SLEDAI評分≤14分)分為兩組，給予潑尼松及硫酸羥氯喹片治療，治療組在此基礎上給予名中醫陳湘君教授經驗方滋腎青芪顆粒，對照組則予滋腎青芪顆粒的安慰劑，治療3個月后亦發現治療組腰椎及雙髖骨密度顯著高于對照組(P<0.05)，血鈣、堿性磷酸酶顯著低于對照組(P<0.05)，腰背疼痛及腰膝酸軟等癥狀明顯改善。付俊[31]通過對60例脾腎兩虛型使用激素、硫酸羥氯喹及碳酸鈣D3的SLE女性患者進行3個月的觀察研究，發現加予健脾滋腎顆粒的治療組患者25(OH)D3、總I型膠原氨基端延長肽(PINP)、I型膠原羥基端肽β降解產物(β-CTX)改善明顯優于純西藥的對照組(P<0.01)。

3.3 情緒障礙

SLE作為一種多系統累及的風濕疾病，病情遷延，表現多樣，目前尚無根治方法，患者忍受身體健康損傷的同時也要承受隨著帶來的心理折磨，產生情緒障礙。余瑤等[32]比較了80例SLE患者與80例健康志愿者的癥狀自評量表(SCL-90)評估，結果發現SLE患者中心理障礙比例(36.3%)顯著高于健康志愿者組(P<0.05)，可表現為軀體化、強迫、人際敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執等。藥物因素，特別是激素的使用與患者心理問題密切相關。徐麗玲等[33]發現長期服用糖皮質激素產生不良反應的SLE患者精神壓力顯著加重，心理障礙的風險明顯增加。楊輝等[34]發現長期大量使用激素的副作用包括內源性激素分泌狀態受到干擾產生精神和情緒上的障礙。

名中醫如沈丕安認為，SLE病機為心脾腎陰虛為本[35]，在此基礎上，SLE患者長期或過度使用糖皮質激素，若劫灼腎陰，腎陰更傷，陰精不能上承則心腎不交，心火偏亢而出現煩躁、焦慮，心火亢盛造成的心煩失寐會進一步加重患者的心理負擔。若損及腎陽，氣化無權，水氣凌心，心陽不振而冷漠、抑郁。另一方面，患者得病后思慮太過，《素問·陰陽應象大論》曰:“思傷脾”，脾失健運，納呆食少，氣血虧虛而心失所養，心氣更虛。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎兩虛則患者先天及后天皆有不足，影響病情而增添患者負面情緒。《管子·內業》曰:“憂郁成疾，痰困乃死”，中醫認為“情志致病”，情志因素又可反過來加重病情。已有多項臨床研究發現服用中藥可減輕使用糖皮質激素的SLE患者的情緒障礙，提升患者的生活質量[18-19,30-31,36]。

此外，中醫認為“善醫者先醫其心”，中醫健康教育不僅可增加SLE患者的健康知識，也可減少對疾病的恐懼，增強自信及戰勝疾病的信心，緩解情緒障礙。賈曼等[37]將93例使用糖皮質激素及環磷酰胺等治療藥物的SLE患者分為對癥治療護理的對照組46人，及在此基礎上加予中醫護理干預的觀察組47人，觀察后發現觀察組情緒障礙少于對照組(P<0.05)。周淑娟等[38]發現對SLE患者實施中醫“三因制宜”健康教育，可提升患者的精神健康。袁利玲等[39]對SLE女性患者使用中醫綜合護理干預后發現可改善患者自我形象紊亂，緩解負面情緒，提升主觀幸福感。

4 結語

綜上所述，多項臨床研究證實中醫藥治療可緩解SLE患者證候，改善SLE患者的SLEDAI評分及改善補體、免疫球蛋白等實驗室指標。此外，中醫藥干預可減輕使用糖皮質激素的SLE患者感染、骨質疏松及情緒障礙等不良反應。陳湘君教授始終以“扶正治痹”的原則治療風濕病，強調“治病必求于本”[40]。中醫“整體觀”及“治未病”理念對SLE患者可以扶助正氣，穩定病情，防止反跳，加快激素撤減，提升SLE患者的生活質量，發揮其獨特的優勢。但是，中醫藥治療SLE的許多機制尚不清晰，復方成分尚未明確，仍需要進行更深入規范的研究。