腦微出血的研究進(jìn)展

黃慧琴 楊期明

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是多種病因引起的顱內(nèi)小血管發(fā)生病理性改變所引發(fā)的一系列臨床、病理以及影像學(xué)綜合征，包括腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）及腦萎縮等［1］。腦微出血是腦小血管病的典型影像學(xué)表現(xiàn)之一，導(dǎo)致不同解剖部位腦微出血的病因有所差異。腦微出血起病隱匿，大部分患者在臨床上可無(wú)明顯癥狀，而常規(guī)CT 及普通MRI 成像對(duì)腦微出血敏感性差，難以做到臨床早期發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致腦微出血管理困難的因素之一。腦微出血患者未來(lái)出現(xiàn)腦卒中及癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)高［2-3］，在有基礎(chǔ)心腦血管疾病的情況下，腦微出血與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)［4］，大部分自發(fā)性腦出血患者存在腦微出血［5］，腦微出血與缺血性腦卒中及TIA 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)［6］。腦微出血患者終末期可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，是多種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素之一。因此，進(jìn)一步研究腦微出血，對(duì)腦出血的臨床管理及治療、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治有一定的指導(dǎo)意義。本文就腦微出血的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、影像學(xué)等問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 腦微出血的概念及流行病學(xué)

腦微出血是多種病因?qū)е碌钠べ|(zhì)下或深部腦組織微小血管（＜200 μm）出血性病變引起的一系列臨床綜合征，屬于腦小血管病范疇［7］，是腦小血管病在影像學(xué)上的一種表現(xiàn)。研究表明腦微出血的患病率11.1%～15.3%，阿爾茨海默病患者腦微出血患病率為18%～32%，腦出血患者為20%～70%，腦梗死患者為30%～40%［8］，健康人群為6.4%［9］，腦微出血的患病率隨著年齡的增加而增長(zhǎng)［10］。一項(xiàng)基于鹿特丹掃描的研究將納入標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大到45歲及以上，發(fā)現(xiàn)45～50 歲人群腦微出血患病率達(dá)6.5%，說(shuō)明腦微出血正呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展。80歲以上人群腦微出血患病率達(dá)35.7%［11］，進(jìn)一步說(shuō)明其患病率隨年齡增加而增長(zhǎng)。

2 腦微出血的發(fā)病機(jī)制

腦微出血是腦血小管病的表現(xiàn)形式之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前主流學(xué)說(shuō)有腦血管淀粉樣變性和高血壓性血管病變。高血壓患者動(dòng)脈壁承受壓力較健康人群高，長(zhǎng)期以往損傷內(nèi)皮細(xì)胞，血液中各種物質(zhì)刺激平滑肌細(xì)胞增生，可有脂質(zhì)沉著、纖維斑塊形成，從而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、血管破損，血液滲出，致腦微出血形成。WADI 等［12］等用定量方法研究腦微出血的發(fā)病機(jī)制，用血管硬化指數(shù)衡量小動(dòng)脈的損傷程度，采用普魯蘭對(duì)腦標(biāo)本染色，腦微出血為染色陽(yáng)性，證實(shí)小動(dòng)脈損傷與腦微出血之間存在明顯關(guān)聯(lián)。不同部位腦微出血形成機(jī)制可能不一樣［12］，由于高血壓血管損傷所致的腦微出血一般腦深部及幕下多見［13-14］，各部位的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

大腦淀粉樣變性是由不同病因引起的淀粉樣蛋白沉積于腦皮質(zhì)、各個(gè)小血管的中膜和外膜而引起，通常為病理性沉積［15］。淀粉樣蛋白在血管壁中沉積，隨病情發(fā)展浸潤(rùn)血管壁各層，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞減少，血管結(jié)構(gòu)變化，血管壁損傷，纖維蛋白樣壞死，部分出現(xiàn)微血管瘤，甚至破裂導(dǎo)致腦出血［16］，是大腦淀粉樣變性腦出血常見病因，頂葉最多見，其次是顳葉、枕葉、額葉。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)老年人的臨床病理研究表明，健康老年人或癡呆患者普遍存在腦淀粉樣變性，尸檢結(jié)果顯示癡呆患者中83%存在腦淀粉樣變性，非癡呆患者77%存在腦淀粉樣變性［17］。YATES 等［18］研究進(jìn)一步證明上述觀點(diǎn)。FISHER等［19］建立腦淀粉樣血管病變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)小鼠存在腦微出血，且隨著年齡增加，腦微出血數(shù)量逐漸增多。研究表明腦淀粉樣蛋白沉積較多的部位可能更容易發(fā)生腦微出血［20］，但后期VAN VELUW 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在與腦微出血相關(guān)的血管中，存在腦淀粉樣蛋白的血管極少，且病灶周圍腦淀粉樣蛋白陽(yáng)性的皮質(zhì)血管密度低，表明局部腦淀粉樣蛋白的沉積可能不是直接導(dǎo)致血管壁破裂的原因，但腦微出血破裂的血管通常難以收集進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，具體原因有待進(jìn)一步研究。

炎癥是機(jī)體對(duì)外界刺激、損傷、感染作出的生理反應(yīng)，血管炎癥反應(yīng)在腦小血管病的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用［22］。內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，血管炎癥因子可通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血腦屏障受損，通透性增高，紅細(xì)胞外滲，可以解釋腦微出血的形成是腦小血管病發(fā)病機(jī)制之一［23-24］。腦微出血患者相比健康人群炎癥指標(biāo)明顯升高［23］。這些炎癥標(biāo)志物包括腫瘤壞死因子、C 反應(yīng)蛋白、E-選擇素、白細(xì)胞介素、同型半胱氨酸等，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志物包括內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及E-選擇素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為血管滲漏的誘導(dǎo)因子而存在，與腦微出血形成密切相關(guān)［24］。一項(xiàng)弗雷明漢心臟研究［25］提示，腫瘤壞死因子、髓過(guò)氧化物酶與腦小血管病存在關(guān)聯(lián)，其中腫瘤壞死因子和腦微出血之間的相關(guān)性最強(qiáng)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中炎癥發(fā)揮重要作用［26］。

遺傳因素可能也影響腦微出血的發(fā)生。載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）有3 種等位基因［27］，APOE ε2、ε3、ε4。該蛋白存在的不同等位基因?qū)е翧POE的基因多態(tài)性，其生理功能是參與體內(nèi)脂蛋白的轉(zhuǎn)化及代謝。研究表明，APOE基因攜帶者與腦微出血及進(jìn)展相關(guān)［28］。LI 等［29］對(duì)腦微出血進(jìn)行了全基因組分析研究，進(jìn)一步證明攜帶1 個(gè)ApoE ε4 等位基因的人群與是否存在腦微出血及腦微出血進(jìn)展均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，攜帶2 個(gè)ApoE ε4 等位基因的人群與腦微出血的存在及進(jìn)展相關(guān)，且該部分人群更容易出現(xiàn)腦葉微出血［4］。在基因水平上，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)共有19 個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）與腦微出血的發(fā)生存在某種相關(guān)性［29］，具體有待進(jìn)一步研究。

3 腦微出血的危險(xiǎn)因素

高齡是腦微出血的危險(xiǎn)因素之一，在沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的普通人群中，年齡越大發(fā)病率越高［11］。LYU 等［30］研究進(jìn)一步闡明了上述觀點(diǎn)，其將所有研究對(duì)象按照不同年齡分段，比較不同年齡段之間腦微出血的病灶數(shù)量，證實(shí)高齡是影響腦微出血的獨(dú)立因素。腦微出血的另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是高血壓，研究證實(shí)高血壓可能是造成深部或幕下出現(xiàn)微出血病灶的主要原因［13］。ZHAO 等［31］將研究對(duì)象按照高血壓水平的不同分組，比較各組腦微出血的病灶數(shù)量，結(jié)果顯示血壓高低與病灶個(gè)數(shù)呈正相關(guān)，也證明腦出血、腦梗死、頸動(dòng)脈粥樣硬化、抗栓藥物使用、CRP 升高也與之相關(guān)［9］。抗抑郁藥物的使用不僅增加腦微出血風(fēng)險(xiǎn)，還可增加患者顱內(nèi)及顱外出血風(fēng)險(xiǎn)。NOORBAKHSH-SABET等［32］研究了罕見的腦微出血病因指出，感染性心內(nèi)膜炎、可逆性腦病綜合征、煙霧病、腦放射治療、創(chuàng)傷性腦損傷均可導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生。針對(duì)感染性心內(nèi)膜炎，MALHOTRA等［33］的研究表明94%的感染性心內(nèi)膜炎患者存在腦微出血，且病灶分布廣泛，更傾向于后循環(huán)，尤其是小腦。KIKUTA等［34］研究煙霧病與腦微出血的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，納入的煙霧病患者中46%存在腦微出血，其中存在多個(gè)病灶的患者占22%，經(jīng)分析證實(shí)多病灶可能是煙霧病患者后期出現(xiàn)腦出血的預(yù)測(cè)因子。

4 腦微出血影像學(xué)特征

臨床上通常采用CT 成像排除顱內(nèi)出血，但對(duì)于顱內(nèi)的微小血管出血，CT 成像的敏感性差。近年來(lái)，影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，磁共振已廣泛運(yùn)用于臨床各種疾病的診斷。磁共振中的磁敏感加權(quán)成像序列（susceptibility-weighted imaging，SWI）也被更多人認(rèn)識(shí)，普遍被臨床運(yùn)用于腦微出血的診斷。在該序列上，腦微出血病灶以類圓形及點(diǎn)狀的低信號(hào)顯示，最大直徑5 mm，甚至可達(dá)10 mm，一般不超過(guò)10 mm［35］。各種因素導(dǎo)致微小血管損傷后，血細(xì)胞通過(guò)損傷處血管不斷外滲，此時(shí)巨噬細(xì)胞將滲出物吞噬，長(zhǎng)期以往形成含鐵血黃素，積聚于小血管周圍［36-37］。含鐵血黃素是一種順磁性物質(zhì)［28］，SWI 序列對(duì)其具有高度敏感性［38-39］，相比CT 成像，SWI 序列提高了腦微出血的檢出率，對(duì)于腦微出血病灶的數(shù)量、大小以及存在部位有明顯提示。目前一項(xiàng)針對(duì)腦微出血病灶的前瞻性研究提示腦微出血病灶可能長(zhǎng)期存在，不會(huì)消失［40］，研究者對(duì)納入病例進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)9 a 隨訪，每年完善MRI 檢查，僅有1例在1.5T MRI顯示病灶消失，在3.0T MRI上仍能發(fā)現(xiàn)該病灶，因該研究隨訪時(shí)間短，樣本量不足，暫不能完全肯定這一說(shuō)法，需進(jìn)一步隨訪。HALLER 等［41］對(duì)SWI 檢測(cè)腦微出血的陽(yáng)性率進(jìn)行了研究，通過(guò)獲取42 例死亡患者的SWI結(jié)果，以及腦解剖后病理切片結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，提示SWI檢測(cè)存在大部分假陰性病例，這部分患者病理切片腦微出血＜（0.3±1.2）mm3，雖然目前SWI 序列大大提高了腦微出血的檢出率，為臨床診斷提供了依據(jù)，但對(duì)于直徑過(guò)小病灶的檢出依然存在局限性。

5 腦微出血的相關(guān)治療

隨著腦微出血檢出率不斷提高，腦微出血合并缺血性腦卒中或房顫患者的治療也給臨床帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，目前并沒(méi)有任何指南對(duì)腦微出血有明確推薦的治療方案。研究表明，腦微出血在抗血小板聚集藥物使用人群中更為普遍。腦微出血是含鐵血黃素在顱內(nèi)積聚，在MRI 上成像并不能提示患者存在腦微出血的實(shí)際時(shí)間［42］，因此腦微出血出現(xiàn)于使用抗血小板聚集藥物前后存在爭(zhēng)議。有些患者長(zhǎng)期規(guī)范使用抗聚集或抗凝藥物，如急性腦梗死或房顫患者，腦微出血的患病率增加；同時(shí)存在腦微出血，且病灶數(shù)＞5個(gè)時(shí)，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。FISHER等［19］研究腦淀粉樣血管病變小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠血漿雙嘧達(dá)莫水平已達(dá)到臨床治療范圍，并未使腦微出血進(jìn)一步加重，但目前并無(wú)研究表明其他種類抗血小板聚集藥物可以在預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生的同時(shí)不增加腦微出血的發(fā)病率或使其加重［43-44］。對(duì)于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高需要長(zhǎng)期口服抗血小板聚集或抗凝藥物的人群，在控制發(fā)病危險(xiǎn)因素的前提下，常規(guī)進(jìn)行SWI 序列檢查，明確有無(wú)腦微出血、病灶部位及數(shù)量，對(duì)于病灶數(shù)＜5個(gè)的患者常規(guī)使用該類藥物，病灶數(shù)5～＜10 個(gè)患者建議定期復(fù)查，病灶數(shù)≥10 個(gè)則需謹(jǐn)慎對(duì)待出血風(fēng)險(xiǎn)。

隨著影像學(xué)技術(shù)不斷突破，腦微出血的發(fā)病率也隨之提高，其病因復(fù)雜多樣，且發(fā)病機(jī)制未完全明確，不管是健康人群，還是存在基礎(chǔ)疾病患者均可發(fā)病，同時(shí)增加了腦卒中及癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)，成為臨床研究的重點(diǎn)。對(duì)腦微出血更進(jìn)一步的研究，可為腦微出血的預(yù)防、早期診斷及治療提供一定的幫助。