SGLT-2抑制劑對2型糖尿病大血管保護作用的研究進展

劉雪鳳 譚麗艷 徐洋海

佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科，黑龍江佳木斯 154000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷引起的。我國糖尿病發病呈現患病人數基數大，患病率高等特點。根據國際糖尿病聯合會估計，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億患有DM，預計至2045年該類人群可達7億[1]。而2015—2017年中華醫學會內分泌學分會在全國31個省進行調查，發現我國18歲及以上年齡人群中糖尿病患病率達11.2%[2]。DM有多種分型，其中以2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最為常見，約占90%以上[3]。而在這些T2DM患者中，對患者生存質量影響最大的就是疾病的相關并發癥。其中DM慢性并發癥最常見的是糖尿病血管并發癥（diabetic vascular complications，DVC）。據統計，DM患者DVC的患病風險是非DM患者的2～4倍，且該類疾病已成為DM患者的主要致死致殘原因[4-6]。DVC以全身血管損害為主要特點，分為大血管并發癥（主要累及心臟、腦、腎、下肢血管）、微血管并發癥（主要累及眼、腎、神經及性腺），其中以大血管并發癥致死致殘率更高，占DM患者死亡總數的60%～70%[7]。因此，積極防治DM大血管病變是改善糖尿病患者預后的當務之急。

DM大血管病變本質上的變化是人體大中血管的動脈粥樣硬化性閉塞，表現為大中血管動脈粥樣硬化，動脈壁中層鈣化，內膜纖維增生，管腔繼發性變窄。動脈粥樣硬化主要發生在諸如胸腹主動脈、頸總動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈等大動脈血管。血管病變部位中以動脈分叉開口處病變最為嚴重。出現這種情況的原因可能是由于血流在分叉處易形成渦流，引起血流瘀滯，形成血栓，導致血管遠端的閉塞，造成血管的損傷；另外反復的血流沖擊也會引起局部血管內皮損傷，造成血管功能及結構的改變。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose synergistic transporter protein-2，SGLT-2）抑制劑，作為一種新興的降糖藥物，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。近幾年的許多研究發現SGLT-2抑制劑在降糖的同時，能夠通過多種不同的途徑對體內的大血管產生保護作用，從而延阻了糖尿病血管并發癥的發生。本文將系統性闡述SGLT-2抑制劑對于體內重要的大中血管的保護作用。

1 SGLT-2抑制劑對心血管的保護作用

研究表明，T2DM患者心血管并發癥的發生率是非T2DM患者的3～5倍[8-10]。那么高血糖是如何影響糖尿病心血管并發癥的發生的呢？目前認為在高血糖作用下，心肌細胞攝取葡萄糖的能力會增加，造成心肌耗氧增加，增大心肌負擔，引起心肌肥厚。而在使用SGLT-2抑制劑后，心肌細胞能量代謝方式發生改變，心肌細胞會轉而增加脂肪的利用，增加對脂肪的氧化，減少對心肌細胞內葡萄糖的依賴。另外脂肪氧化產生的酮體直接被心肌利用，不僅會改善心臟氧化應激，增加細胞內ATP氧化能量供應，增加心臟工作效率，還能減少線粒體氧化應激，穩定細胞膜電位，降低糖尿病心血管惡性心律失常的發生率[11]。不僅如此，SGLT-2抑制劑還具有減少組織間液的作用，并通過增加尿鈉所致的滲透性利尿作用直接降低回心血量，降低血壓，減少心室前及后負荷，降低冠脈充盈的外在壓力，保障了心室舒張功能。另一方面，SGLT-2抑制劑的使用不會誘發交感神經的代償性激活所導致的繼發性冠脈收縮反應，從而避免了因交感神經興奮導致的冠脈缺血反應[12]。除此之外，Chilton等[13]研究發現，T2DM患者使用恩格列凈后脈壓差較空白對照組降低的更加明顯，且動態動脈硬化指數也更低。這也說明SGLT-2抑制劑可以抑制心臟血管動脈粥樣硬化，改善心血管功能。另外SGLT-2抑制劑能通過降低血壓的方式來發揮其保護心血管的作用。Vasilakou等[14]的薈萃分析結果表明，臨床患者使用達格列凈后其收縮壓及舒張壓均出現了不同程度的下降，其中收縮壓平均下降的幅度更大。在另一項為期102周的臨床試驗中：與基線相比，服用達格列凈24周及102周后，收縮壓及舒張壓均出現不同程度下降，且短期服用達格列凈的降壓效果更為顯著。通過分析，達格列凈的服用引起了滲透性利尿，促進體內水鈉的排泄，降低了心臟的后負荷，減輕了心臟血管負擔。最新的研究發現，SGLT-2抑制劑還可以通過降低血液中的尿酸水平發揮抑制冠脈粥樣硬化的作用[15-17]，這也為其在臨床上的應用提供了理論上的支持。

2 SGLT-2抑制劑對腎血管的保護作用

糖尿病腎病的主要特征是大量蛋白尿、腎小球高濾過及間質纖維化等。應用SGLT-2抑制劑依帕列凈治療的糖尿病患者試驗證實，與其基線水平相比，使用依帕列凈治療的患者GFR、有效腎血漿流量、腎血流量均較使用前降低[18]；且同安慰劑組相比，依帕列凈組患者腎臟超濾和尿蛋白均減少[19]。另外研究發現SGLT-2抑制劑可減少腎小管對Na+重吸收，增加致密斑處的Na+，恢復管球反饋，引起入球小動脈收縮，降低囊內壓，從而降低GFR，減輕腎臟負擔；不僅如此SGLT-2抑制劑還會減少腎小管上皮細胞Na+/K+泵ATP消耗，改善腎臟缺氧[20]。除此之外，SGLT-2抑制劑在增加腎臟對葡萄糖排泄的同時，也會促進腎臟對水的排泄，降低血容量，減輕腎臟的負擔[21]。小鼠研究發現，在T2DM小鼠模型中，使用達格列凈組小鼠腎內血管緊張素含量較空白對照組低，且腎組織標本內單核/巨噬細胞的浸潤也較空白對照組輕。試驗結果支持SGLT-2抑制劑可以減輕腎臟氧化應激、炎癥和纖維化，對腎臟及其血管產生了保護作用[22]。而且SGLT-2抑制劑會使腎小管局部葡萄糖濃度升高，促進腎小管細胞頂端膜上的尿酸-葡萄糖的交換。大量的尿酸經由腎小管排泄，血中的尿酸水平下降。眾所周知，尿酸是糖尿病腎血管病變的獨立危險因素。因此SGLT-2抑制劑通過該途徑間接預防了糖尿病腎病的發生[23]。

3 SGLT-2抑制劑對其他大血管的保護作用

T2DM患者高血糖水平狀態會改變紅細胞膜脂蛋白成分，降低紅細胞的懸浮穩定性及可塑變形性，造成血液黏滯度升高，加重血栓斑塊形成風險；同時T2DM患者的體脂分布異常，引起血清瘦素水平升高，誘發頸動脈內膜中膜復合體厚度升高，促進動脈粥樣硬化的發生和發展[24]。李英群等[25]的達格列凈聯合丁苯酞治療糖尿病合并急性腦梗死患者的研究中發現達格列凈+丁苯酞組較對照空白組的血液黏滯度明顯降低，且血糖、血脂水平也較對照組更低，腦血管血流動力學改善明顯。唐鳳亮等[26]的研究則發現T2DM患者在使用達格列凈后頸動脈內膜中層厚度較前變薄，其血管病變程度較前改善，同時達格列凈通過降低血糖、血脂及血壓，進一步改善動脈粥樣硬化的程度。與此同時，Clifford等[27]的多中心雙盲對照性研究中，T2DM患者使用達格列凈24周治療后，血漿高密度脂蛋白-膽 固 醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）較用藥前升高，低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）發生降低，從而降低了周身大動脈粥樣硬化發生的風險。為糖尿病血管并發癥的預防提供理論上的支持。總之，SGLT-2抑制劑對于頸動脈及腦部動脈血管的保護作用是可見的。

在分子層面上，P62作為一個影響細胞自噬的銜接蛋白為人所知，它可以通過介導不溶性蛋白聚集體的自噬清除來延緩衰老過程[28]。Chen等[29]的研究證實達格列凈的使用會增加細胞內P62的表達，促進細胞自噬清除keap1蛋白，增加Nrf2蛋白減輕細胞炎癥反應、氧化應激及細胞凋亡，并改善血管內皮細胞的功能障礙，達到保護大血管延緩血管病變形成的作用。另外在雷梓曦[30]的大鼠實驗中，達格列凈的干預減少糖尿病主動脈組織中自噬蛋白Beclin-1的表達，抑制了Beclin-1-Bcl-2復合物的形成，同時該干預上調細胞內Bcl-2樣蛋白的表達，雙方面共同作用下抑制血管內皮細胞凋亡。

綜上，SGLT-2抑制劑對全身大血管的保護作用是明確的。但遺憾的是，臨床上SGLT-2抑制劑同下肢大動脈血管的相關性研究仍是一片空白，這方面尚需要各位臨床工作者進一步的補足。