突觸可塑性與認知障礙關系的研究進展

劉環環， 袁 潔， 蘇凱奇綜述， 李瑞青， 馮曉東，審校

認知障礙又稱認知缺陷，是學習、記憶及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程出現異常而引起的學習、記憶障礙[1]。突觸可塑性是中樞神經再生的重要組成部分，在認知的調控中發揮著不可替代的作用，但其與認知障礙發生的具體關系仍不清楚，因此，本文就突觸可塑性對認知障礙的影響進行綜述。

1 突觸的相關概述

突觸是神經元之間或細胞間功能聯系的接觸點、信息傳遞的關鍵部位，可分為電突觸和化學突觸兩種類型。電突觸又稱縫隙鏈接屬于雙向信號流動主要存在于神經元和神經膠質細胞中。與之相比，化學突觸的信號是單向傳遞的，神經遞質由突觸前膜釋放經突觸間隙與突觸后膜上的受體結合發揮作用(化學)[2]。

1.1 突觸可塑性 突觸可塑性是指新突觸的形成和傳遞功能的新建立，分為突觸結構的可塑性和傳遞功能的可塑性[1]。結構可塑性主要表現在突觸形態、數量、密度、面積、間隙寬度及突觸后致密物質等的變化；傳遞功能的改變是指突觸間傳遞效能的提高或抑制,如長時程增強(long-term potentiation，LTP)與長時程抑制(long-term depression，LTD)已被公認是學習記憶活動的細胞水平生物學基礎[3]。LTP可分為兩個階段：不依賴蛋白質合成的早期長時程增強(E-LTP)和依賴蛋白質合成的晚長時程增強(L-LTP)，突觸蛋白主要在L-LTP中合成、運輸，增加樹突棘的形態和新突觸的聯系對突觸傳遞功能的發揮至關重要[4]。

2 影響突觸可塑性的因素

2.1 腦源性神經生長因子與突觸可塑性 腦源性神經生長因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是小分泌蛋白家族中的一員，在大腦中廣泛表達其已被證明在神經元存活和分化以及學習和記憶功能中起著重要作用[5]。研究表明，BDNF能激活其高親和力受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)，促進神經元生長、生存和修復[6]。同時，BDNF也能調節特定神經元群體的生存能力和功能的完整性，如對海馬和GABAergic間神經元發育的調控[7]。Hill RA等利用共聚焦z-stack成像和IMARIS樹突狀繪圖軟件觀察到BDNFVal66Met多態性顯著改變海馬GABAergic間神經元細胞的密度、樹突棘的形態及海馬背側和腹側CA1、CA3、齒狀回中的小纈白蛋白陽性中間神經元細胞的發育和樹突形態[7]。Jie Pang等發現紅花黃色素通過激活BDNF/TrkB/ERK信號級聯，減少阿爾茲海默癥小鼠模型病理狀態下樹突棘的丟失，維持皮質和海馬細胞的正常生理狀態，提高小鼠的學習記憶能力[8]。Vassiliki等認為BDNF對自噬的調節是突觸可塑性的基礎，關鍵自噬成分的丟失可導致突觸前和突觸后形態進行性神經變性和結構缺陷，抑制自噬是突觸可塑性的必要條件。觀察野生小鼠海馬的切片時發現在BDNF抗體和自噬抑制劑中孵育的腦片，興奮性突觸后電位得到了充分增強[9]。

2.2 豐富環境與突觸可塑性 豐富環境(enrich environment，EE)是指相對于標準的實驗室飼養條件來說，通過增加物理，感官和刺激性添加物豐富飼養環境。大量的研究證實豐富環境可促進海馬神經元前體細胞的增殖，調控樹突和棘突的生長、發育、成熟及功能的整合進而增加海馬神經元發生，增強突觸可塑性[10]。

已有研究表明，神經元、突觸的存活或可塑性與神經血管結構和功能的完整性密不可分[11]。Zhan Y等使用磁共振血管成像技術觀察到EE內飼養的MCAO大鼠的基底動脈、頸內動脈、大腦中動脈的電信號增強，同時電鏡觀察到EE干預模式改善了永久性MCAO大鼠模型的皮質和紋狀體損傷，其機制可能是通過PI3K/AKT介導的GSK-3/β-連環蛋白和軸突導向信號Netrin-1/DCC和Slit-2/Robo-1的激活促進缺血腦血管生成、神經發生和軸突可塑性,改善了空間學習和記憶[12]。音樂作為豐富環境的重要組成部分，能增加紋狀體中多巴胺的釋放，激活多巴胺受體D5，增加前額葉皮質BDNF的表達，從而改善由BDNF缺陷引起的情緒及學習記憶障礙[13]。

2.3 運動與突觸可塑性 運動作為一種細胞應激信號，能增加腦內BNDF的表達，激活其下游的TrkB、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)信號途徑調節自噬流，誘導突觸可塑性的發生[14]。體育運動增加海馬突觸可塑性的作用在動物研究中得到證實。傅讓以規律有氧運動的方法干預6-羥基多巴胺氫溴酸鹽(6-OHDA)帕金森大鼠，觀察到有氧運動不僅能提高突觸可塑性相關蛋白的表達，還能調控CaMKⅡα/AMPAR 信號通路降低了腦紋狀體α-synuclein的表達，進而改善突觸形態和功能的可塑性[15]。趙剛等研究發現長期小強度運動能誘導海馬DG區LTP的產生，提高小鼠齒狀回突觸可塑性相關蛋白SYP的表達，改善小鼠的空間學習記憶能力[16]。

2.4 信號素與突觸可塑性 信號素是細胞外的一種信號蛋白，在突觸的形成、維持、消除和可塑性中發揮著重要的作用[17]。研究發現信號素不僅能促進產后小鼠發育過程中皮質錐體神經元基底樹突的形成，還可促進新生成年齒狀回顆粒細胞的樹突發育[18]。此外，敲除產后小鼠Purkinje細胞或其攀爬纖維受體中信號蛋白3A能加速不必要突觸的消除以利于神經回路的形成。

3 突觸可塑性與認知障礙的關系

3.1 血管性認知障礙 血管性認知障礙 (vascular cognitive impairment,VCI)是由血管損傷性疾病及其他相關危險因素引起的一類學習記憶功能損害的認知缺陷綜合征[19]。其發生機制多與興奮性神經毒性、中樞膽堿能系統功能紊亂、自由基損傷等相關，其中興奮性神經毒性與VCI神經元病理改變最為密切[20]。在病理或應激情況下，中樞神經系統持續過量釋放的興奮性氨基酸(谷氨酸/天冬氨酸)將激活NMDA受體的活性而造成大腦神經元凋亡，尤其海馬CA1區突觸后膜的神經元凋亡，而導致嚴重的認知功能。

高血壓作為血管性認知障礙的獨立危險因子，可引起腦微血管損傷、破壞血腦屏障、活化小膠質細胞、引起炎癥反應造成神經元的損傷。同時，高血壓還能通過降低海馬中BDNF和IGF-1的表達，抑制長時程增強；減少突觸素和突觸相關蛋白表達，影響突觸可塑性的發生[21]。

3.2 缺血性卒中后認知障礙 缺血性卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是由卒中引起的從輕度認知障礙到癡呆的一系列綜合征，主要表現為學習、記憶、執行等功能的障礙。大量研究表明神經炎癥和氧化應激是PSCI神經損傷和學習記憶能力下降的主要原因[22]。當缺血性卒中發生時，腦細胞缺血應激釋放的DAMPs會激活小膠質細胞M1促炎表型而釋放致炎趨化因子、活性氧和氮物質等破壞血腦屏障的完整性使外源性炎癥因子及有害物質易侵入大腦加速神經元死亡[23]。同時，DAMPs與NLRC4和AIM2炎癥體結合，活化銜接蛋白ASC而激活caspase-1，促使IL-1β、IL-18的釋放，通過誘發中樞神經系統中繼發性炎癥級聯反應導致神經元細胞死亡[24,25]。Hyunha Kim等通過檢測MCAO/再灌注模型認知障礙大鼠的海馬和皮質發現，AIM2、caspase-1、IL-1β和IL-18的表達均較高，其中AIM2引發的海馬和皮質神經元焦磷酸細胞死亡是造成大鼠出現執行功能障礙的主要原因[26]。

3.3 阿爾茨海默病(AD) 阿爾茨海默病(AD)是一種逐漸喪失認知能力的神經退行性疾病，其標志性特征是老年斑(SP)和神經原纖維纏結(NFT)[27]，由淀粉樣蛋白(A-amyloid peptide)和過磷酸化tau蛋白聚集引起，它們通過損害軸突、樹突、棘突等造成突觸結構和功能缺陷導致突觸丟失和神經退行性改變的發生[28]。

大量的研究表明，過量淀粉樣β(Aβ)誘導的興奮性谷氨酸受體NMDAR和AMPAR的表達與AD學習記憶障礙發生相關[29]。據報道，Aβ寡聚物與GluA2的底物結合可誘導鈣透性AMPAR的急性增加進而抑制LTP，造成突觸可塑性功能下降。同時，Aβ寡聚物也能干擾CaMKII活性，阻止磷酸化依賴的AMPAR轉化，降低mEPSCs的振幅導致LTP/LTD的缺陷損害突觸功能[30]。Qu W等研究發現GluA1磷酸化可促進突觸相關結構蛋白的合成，增加AD患者海馬CA1區的突觸密度，挽救Aβ寡聚物造成的認知障礙[31]。此前的研究表明，可溶性Aβ寡聚物能使含有GluN2B亞基的NMDAR過度活化，激活ERK和CREB信號通路誘導LTD促進和LTP抑制的發生[32]。GluN2B選擇性拮抗劑能有效地阻止Aβ誘導的LTP抑制，NMDAR拮抗劑美金剛在AD中的有益作用佐證了這一結果[33]。

Ca2+平衡對多種神經元功能的正常發揮至關重要，體內Ca2+穩態失衡造成的細胞和突觸信號廣泛損害是癡呆和AD發生的重要原因[34]。越來越多的證據表明，突觸前Ca2+過度活躍可加速海馬和皮質中淀粉樣斑塊的形成。此外，Aβ與Ca2+高親和力受體α7nAChRs結合導致Ca2+內流，促進內源性Ca2+庫釋放；而離子通道的失活使Ca2+外流減少，二者使細胞內Ca2+濃度過高，致使內質網線粒體功能障礙而產生大量ROS和LTD，嚴重破壞突觸的可塑性[34]。

4 結論與展望

綜上所述，突觸可塑性與血管性認知障礙、PSCI和AD等神經系統疾病密切相關。關注影響突觸可塑性的因素尋找有效的干預方式對治療這些疾病尤為重要。雖研究發現豐富環境、運動和針刺等干預方式均能通過改善突觸的結構、數量、樹突棘和LTP促進認知功能障礙的恢復，但其發揮作用的機制仍未清楚。因此，今后可以進行更多的基礎研究探索突觸可塑性的發生機制，為各種認知障礙的恢復提供新的治療方法。