瑞舒伐他汀與阿托伐他汀療效及在特殊人群使用的比較研究進展

劉冰潔，劉 濤

據《中國心血管病報告2018》[1]顯示，目前中國心血管疾病患病率依然持續上升，根據推算，我國心血管疾病現患人數為2.9億人，冠心病有1 100萬人，腦卒中有1 300萬人。動脈粥樣硬化為動脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的病理特點，以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化的重要危險因素，降低LDL-C可明顯降低ASCVD的發病率及改善ASCVD病人的預后。他汀類藥物(statins)又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體，加速血清LDL分解代謝，顯著降低血漿LDL水平。他汀類藥物是冠心病治療的基礎用藥，多數ASCVD相關指南[2-5]均對他汀類藥物的使用進行推薦。目前我國使用的他汀類藥物有多種，阿托伐他汀及瑞舒伐他汀為現今臨床上使用最廣泛的他汀類降脂藥物，關于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的選擇，目前臨床指南尚未進行明確的推薦。

1 降低LDL-C療效比較

中國成人血脂異常防治指南[6]中對阿托伐他汀及瑞舒伐他汀的推薦起始劑量為阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀5 mg/d，目前臨床常用劑量為阿托伐他汀20 mg/d，瑞舒伐他汀10 mg/d。

1.1 指南推薦起始劑量療效比較 多個研究發現，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg有效率大于阿托伐他汀10 mg，但在這些研究中組間差異無統計學意義或未進行統計學比較[7-10]，這些研究表明起始劑量的瑞舒伐他汀非劣效于阿托伐他汀。Zhao等[8]進行了一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、主動對照試驗，最終共納入414例病人，結果表明，瑞舒伐他汀5 mg組在降低LDL-C方面非劣效于阿托伐他汀10 mg組(-41.70%與-38.67%，P=0.132)，其在LDL-C達標率方面也不低于阿托伐他汀10 mg組(61.0%與58.3%，P=0.567 6)。也有多個研究表明瑞舒伐他汀5 mg在降低LDL-C方面優于阿托伐他汀10 mg，且差異均有統計學意義[11-16]。其中吳章英等[11]進行的一項納入315例病人的隨機、雙盲、陽性藥平行對照的多中心試驗顯示，用藥8周后瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C水平基線變化率大于阿托伐他汀10 mg組(-42.5±17.0%與-36.5±17.1%，P<0.05)。SUBARU研究[12]為一項在日本進行的多中心、隨機、對照試驗，最終405例病人完成研究，結果顯示，瑞舒伐他汀5 mg組降低LDL-C的能力優于阿托伐他汀10 mg組(-6.0±17.0%與-1.2±14.7%，P<0.01)，而且瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C達標率亦明顯高于阿托伐他汀10 mg組(80.3%與67.3%，P<0.01)。Blasetto等[16]的雙盲、隨機、平行、對照、多中心研究試驗中，瑞舒伐他汀5 mg組納入了390例病人，阿托伐他汀10 mg組納入了393例病人，治療12周后，結果顯示，與阿托伐他汀10 mg組相比，瑞舒伐他汀5 mg組LDL-C降低幅度更大(-41.9%與-36.4%，P<0.001)。Zhang等[17]于2018年發表的Meta分析共納入16項研究，包含5 930例病人，比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在降低東亞高脂血癥病人LDL-C水平方面的療效性和安全性，結果顯示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀5 mg組比阿托伐他汀10 mg組降低更明顯(P<0.05)。

1.2 臨床常用劑量療效比較 有大量研究結果顯示，在降低LDL-C方面，瑞舒伐他汀10 mg組優于阿托伐他汀20 mg組，且差異均有統計學意義(P<0.05)[18-23]。CORALL研究[21]是一項在荷蘭進行的多中心、隨機、對照試驗，結果顯示，相較于阿托伐他汀20mg組，瑞舒伐他汀10mg組降低LDL-C更明顯(-45.9%與-41.3%，P<0.05)，且瑞舒伐他汀10 mg組的LDL-C達標率亦高于阿托伐他汀20 mg組(LDL-C<2.6 mmol/L：81.5%與73.5%，LDL-C<2.5 mmol/L ：77.7%與70.5%，P均<0.05)。STELLAR研究[24]對二者在LDL-C達標率方面進行了比較，共納入2 239例病人，結果顯示，瑞舒伐他汀10 mg組達標率大于阿托伐他汀20 mg組(LDL-C<2.6 mmol/L：53%與44%，LDL-C<2.5 mmol/L：85%與78%)。MERCURY Ⅰ研究[25]為一項隨機、開放標簽、5臂、平行組、2期、多中心試驗，其中瑞舒伐他汀10 mg組納入552例病人，阿托伐他汀20 mg組納入952例病人，對瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的LDL-C達標率進行了比較，結果表明，瑞舒伐他汀10 mg組LDL-C達標率高于阿托伐他汀20 mg組(80%與74%，P<0.01)。Zhang等[17]的Meta分析也對10 mg瑞舒伐他汀與20 mg阿托伐他汀降低LDL-C的療效進行了比較，結果表明，相較于阿托伐他汀20 mg組，瑞舒伐他汀10 mg組降低LDL-C效果更明顯(P<0.05)。

1.3 治療動脈粥樣硬化斑塊的療效比較 多項臨床試驗證明，他汀類藥物可逆轉動脈粥樣硬化斑塊，降低心血管事件[26-27]。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在逆轉動脈粥樣硬化斑塊方面的程度亦有所不同。ARTMAP試驗[26]研究了瑞舒伐他汀10 mg和阿托伐他汀20 mg在輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊病人中逆轉斑塊的效果，共納入350例病人，隨訪6個月后進行常規冠狀動脈造影和血管內超聲(intravenous ultrasound，IVUS)檢查，結果顯示阿托伐他汀20 mg組動脈粥樣硬化斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)的百分比變化明顯小于瑞舒伐他汀10 mg組(P=0.018)。SATURN研究[27]是一項納入1 039例冠心病病人的多中心、雙盲、隨機對照試驗，治療24個月后，結果顯示，與阿托伐他汀80 mg組相比，瑞舒伐他汀40 mg組動脈粥樣硬化斑塊總體積下降幅度更大(P<0.01)。Kumar等[28]的Meta分析研究了瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在1∶2劑量(分別為瑞舒伐他汀/阿托伐他汀劑量為10 mg/20 mg、20 mg/40 mg、40 mg/80 mg)時對冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積(動脈粥樣硬化斑塊體積百分比變化)的影響，結果顯示，與阿托伐他汀組相比，瑞舒伐他汀組治療冠狀動脈粥樣硬化斑塊導致動脈粥樣硬化斑塊體積百分比降低更明顯，動脈粥樣硬化總體積的減少也更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在減少冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積方面更有效。

2 在特殊人群使用的比較

2.1 慢性腎臟疾病 PLANET Ⅰ試驗[29]是一項多中心、雙盲、隨機、平行分組試驗，對有蛋白尿[尿蛋白與肌酐比值(UPCR)500～5 000 mg/g]的1型或2型糖尿病病人進行他汀治療，試驗排除了嚴重腎功能損害[隨機分組前1周腎小球濾過率<40 mL/(min·1.73 m2)]的病人，治療52周后，結果顯示，阿托伐他汀80 mg組UPCR低于基線水平(P=0.033)，而瑞舒伐他汀10 mg組和40 mg組與基線水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的影響差異也有統計學意義(P<0.05)，阿托伐他汀80 mg組eGFR與基線相比差異無統計學意義(P=0.73)，瑞舒伐他汀40 mg組eGFR則明顯降低(P=0.036)。PLANET Ⅰ研究表明，阿托伐他汀治療1年后，尿蛋白排泄減少，在給予瑞舒伐他汀的病人中，尿蛋白排泄量與基線相比差異無統計學意義(P<0.05)，且eGFR明顯低于基線水平，血清肌酐加倍和急性腎功能衰竭更常見，在此研究中，研究者結合了來自PLANETⅠ和PLANET Ⅱ的數據(一項類似的隨機平行研究，237例有蛋白尿但沒有糖尿病的病人)，分析顯示，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀顯著降低了UPCR。盡管大劑量瑞舒伐他汀比大劑量阿托伐他汀降低血脂效果更明顯，但阿托伐他汀似乎對所研究的慢性腎臟疾病人群有更大的腎臟保護作用。Su等[30]的Meta分析中，將他汀類藥物對腎臟疾病預后的影響進行了系統評價，納入了57項符合條件的試驗，共包含143 888例病人，亞組分析顯示，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀明顯減緩了直接比較試驗中病人eGFR下降的速度，與瑞舒伐他汀相比，阿托伐他汀在直接比較試驗中明顯降低了尿白蛋白肌酐比與尿蛋白肌酐比。

2.2 預防造影劑腎病 有研究對瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在預防造影劑腎病方面進行了比較，Liu等[31]在我國進行了一項前瞻性研究，共納入了1 078例接受經皮冠狀動脈介入治療的慢性腎臟疾病病人，分為瑞舒伐他汀10 mg組和阿托伐他汀20 mg組，對其進行他汀預處理，研究結果顯示，兩組造影劑腎病的發生率比較差異無統計學意義(5.9%與5.2%，P=0.684)，兩組住院死亡率比較差異無統計學意義(0.4%與1.5%，P=0.141)，瑞舒伐他汀組的院內主要心血管不良事件發生率低于阿托伐他汀組(1.8%與5.5%，P=0.013)，院外隨訪兩組全因死亡率(7.76%與5.36%，P=0.193)與主要心血管不良事件發生率(26.48%與21.28%，P=0.243)比較差異均無統計學意義。ROSA-CIN試驗[32]是一項在土耳其進行的研究，結果顯示，瑞舒伐他汀40 mg組與阿托伐他汀80 mg組腎功能障礙指標比較差異無統計學意義(P<0.05)。Zhou[33]的網狀Meta分析納入了21項隨機對照試驗，共6 385例病人，結果顯示，在降低對比劑導致的急性腎損傷風險方面，阿托伐他汀高劑量組和瑞舒伐他汀高劑量組可能是最好的治療方法。阿托伐他汀高劑量組與瑞舒伐他汀高劑量組在降低對比劑導致的急性腎損傷風險方面的療效相當。瑞舒伐他汀常規劑量顯示出顯著的有益效果，而阿托伐他汀常規劑量沒有顯示有利效果。

2.3 對尿酸的影響比較 ATOROS研究[34]是一項為期24周的隨機對照試驗，研究顯示，阿托伐他汀組血尿酸水平顯著降低(P<0.01)，但瑞舒伐他汀組未見明顯降低，即使校正了兩組治療前的血尿酸水平，阿托伐他汀組的降尿酸作用也明顯高于瑞舒伐他汀組。Derosa等[35]的Meta分析共納入了9項隨機對照研究，Meta分析結果顯示他汀類藥物治療后血尿酸水平明顯下降，但似乎并不是一個類效應，其亞組分析結果顯示，阿托伐他汀可顯著降低血尿酸水平，而瑞舒伐他汀則未能降低血尿酸水平。

2.4 對氯吡格雷抗血小板聚集作用的影響 OSCAR研究[36]為一項前瞻性研究，給予行冠狀動脈支架植入術的非ST段抬高急性冠脈綜合征病人阿司匹林、氯吡格雷與他汀類藥物治療，治療1個月后，結果顯示，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組對氯吡格雷的抗血小板聚集作用差異無統計學意義(P>0.05)，隨訪期間兩組缺血性事件、出血性事件，或是與他汀類藥物治療相關的副作用差異均無統計學意義。PEARL研究[37]是一項前瞻性、隨機、2期、交叉試驗，對穩定型冠心病病人行氯吡格雷、阿司匹林與他汀類藥物治療，結果顯示，阿托伐他汀治療30 d后，血小板反應性與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)，瑞舒伐他汀治療30 d后，血小板反應性與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)。An等[38]的Meta分析結果表明CYP3A4代謝(阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西伐他汀)和非CYP3A4代謝(普伐他汀、瑞舒伐他汀)的他汀類藥物對血小板活性、脂質代謝和臨床預后的影響相似，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對氯吡格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。

綜上所述，就目前研究來看，無論指南推薦起始劑量還是臨床常用劑量，瑞舒伐他汀在降低LDL-C方面均優于阿托伐他汀；在逆轉斑塊方面，瑞舒伐他汀亦優于阿托伐他汀；對于慢性腎臟疾病病人，阿托伐他汀因其降低尿蛋白及延緩eGFR下降而優于瑞舒伐他汀，而在預防造影劑腎病方面具有相似的療效；對于高尿酸血癥病人，因為阿托伐他汀顯示出降低血尿酸水平的作用而更有益，但還需更多的大規模臨床試驗進一步證實；在藥物相互作用方面，無論是CYP3A4代謝的阿托伐他汀還是非CYP3A4代謝的瑞舒伐他汀均對氯吡格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。