重癥患者胃腸功能障礙：當(dāng)前聚焦點(diǎn)

孫仁華 劉景全 邵自強(qiáng)

重癥患者胃腸功能障礙發(fā)生率高，同時(shí)伴隨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是目前急重癥臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本課題組多中心研究顯示，重癥患者急性胃腸損傷（acute gastroin-testinal injury,AGI）分級(jí)越重，死亡風(fēng)險(xiǎn)也越高[1-2]。隨著研究的不斷深入，涌現(xiàn)出許多新的證據(jù)和觀點(diǎn)，但仍存在諸多未知的地方。本文擬從重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制、監(jiān)測(cè)方法、治療和管理策略及未來展望作一述評(píng)，以期為急重癥醫(yī)學(xué)科同仁們的臨床和科研工作提供參考。

1 重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制

胃腸功能障礙特征性表現(xiàn)為胃腸道消化吸收功能下降或喪失，運(yùn)動(dòng)功能下降，黏膜屏障受損，菌群失調(diào)，免疫功能紊亂，腹腔壓力增加，最終導(dǎo)致腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素易位及腸源性感染，在此基礎(chǔ)上引發(fā)或加重其他器官功能衰竭，是誘發(fā)多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的“始動(dòng)”器官[3]。胃腸功能障礙常常是器官損傷的直接后果，或繼發(fā)于臟器血液灌注不足。基于此，炎癥反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步放大低灌注和胃腸道損傷情況，導(dǎo)致惡性循環(huán)。重癥患者胃腸動(dòng)力相關(guān)激素水平發(fā)生變化，如腦腸肽Ghrelin水平下降、厭食激素水平上升，可能與胃腸功能障礙的病理生理學(xué)有關(guān)，臨床上常表現(xiàn)為胃排空延遲[4]。研究表明，低灌注和缺血/再灌注損傷仍是MODS相關(guān)的胃腸功能障礙最關(guān)鍵的作用機(jī)制，其通過促炎癥因子異位效應(yīng)，刺激腸系膜淋巴管系統(tǒng)釋放生物活性因子，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障和免疫反應(yīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致MODS發(fā)生[5]。

2 重癥患者胃腸功能障礙的監(jiān)測(cè)方法

胃腸功能障礙監(jiān)測(cè)是識(shí)別早期胃腸功能損傷的重要手段，也是胃腸功能損傷后治療效果評(píng)估的重要途徑。目前，對(duì)于胃腸功能障礙監(jiān)測(cè)尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床較為常用的監(jiān)測(cè)方法包括臨床癥狀評(píng)估、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物、營(yíng)養(yǎng)吸收、腸屏障功能評(píng)估和腹內(nèi)壓測(cè)定等。

2.1 臨床癥狀評(píng)估 胃腸功能障礙臨床癥狀評(píng)估包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、胃腸道出血、胃潴留（胃殘余量＞500 ml/6 h）等。研究表明，胃腸道癥狀和體征數(shù)量越多，重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[6]。雖然臨床癥狀評(píng)估極其重要，但目前仍未開發(fā)出評(píng)估胃腸功能障礙的公認(rèn)的評(píng)分系統(tǒng)，難以達(dá)到量化[7]。

2.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查包括腹部X線檢查、CT檢查、床旁超聲檢查等。腹部X線檢查和CT檢查更多用于發(fā)現(xiàn)腹部胃腸道結(jié)構(gòu)性病變，對(duì)胃腸道功能評(píng)估價(jià)值有限。近年來，床旁超聲在急重癥患者評(píng)估及治療中發(fā)揮著重要作用。研究表明，超聲檢查可以明確胃排空、腸蠕動(dòng)、腸管直徑、腸壁厚度及組織灌注等情況[8]。同時(shí)，床旁超聲測(cè)量的胃竇直徑及胃殘余量與CT檢查結(jié)果具有較好的相關(guān)性，得到普遍認(rèn)可[9]。另外，床旁超聲還可以輔助鼻胃管及鼻腸管放置，為重癥患者提供最佳的營(yíng)養(yǎng)通路[8]。因此，床旁超聲在胃腸功能評(píng)估中具有較好應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步研究。

2.3 生物標(biāo)志物檢測(cè) 近年來，陸續(xù)出現(xiàn)了二胺氧化酶、瓜氨酸、腸脂肪酸結(jié)合蛋白（intestinal fatty acid binding protein,I-FABP）、D-乳酸、L-乳酸、丁酸鹽、腸激素（如膽囊收縮素、腦腸肽Ghrelin、胰高血糖素樣肽-2、肽YY）等預(yù)測(cè)胃腸功能障礙的生物標(biāo)志物[10]。瓜氨酸主要來源于人體腸黏膜上皮細(xì)胞，當(dāng)血漿中瓜氨酸濃度＜20 mmol/L時(shí)代表腸黏膜上皮細(xì)胞分泌功能下降，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。短腸綜合征作為腸功能障礙的天然模型，被廣泛應(yīng)用于瓜氨酸反映腸功能的研究，血漿瓜氨酸濃度與小腸長(zhǎng)度及腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量顯著相關(guān)，即術(shù)后殘余小腸越短，瓜氨酸濃度下降越明顯。同時(shí)，瓜氨酸在放化療后胃腸道損傷患者、克羅恩病患者及急性胃腸道損傷患者中，均存在不同程度的降低。因此，瓜氨酸成為危重癥醫(yī)生監(jiān)測(cè)患者急性胃腸損傷的重要標(biāo)志物之一。I-FABP作為脂肪酸結(jié)合蛋白中超家族的重要成員，主要參與機(jī)體對(duì)脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)，以及在細(xì)胞器內(nèi)的再分布及利用。研究表明，I-FABP與代謝性疾病、炎癥性疾病、腸組織缺血損傷等密切相關(guān)，是評(píng)價(jià)腸組織損傷、炎癥進(jìn)展程度的敏感標(biāo)志[12]。

盡管目前開發(fā)出了一些具有潛力的生物標(biāo)志物，但并沒有足夠的證據(jù)證明這些生物標(biāo)志物可以幫助早期發(fā)現(xiàn)胃腸功能障礙。另外，采樣時(shí)間、手術(shù)損傷、器官交互、腸道完整度及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等因素限制了生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用[13]。

2.4 營(yíng)養(yǎng)素吸收功能評(píng)估 與健康人群相比，重癥患者營(yíng)養(yǎng)素吸收功能明顯減弱[14-15]。通過同位素標(biāo)記營(yíng)養(yǎng)素行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的方法，可監(jiān)測(cè)血液或者其他體液中同位素含量，進(jìn)而評(píng)價(jià)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)吸收的效果[14-15]。相比胃內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素標(biāo)記，十二指腸的營(yíng)養(yǎng)素標(biāo)記更能反映患者的實(shí)際吸收情況，尤其在胃潴留患者中，兩者實(shí)際吸收差異較大[16]。近年來，也有學(xué)者提出全身營(yíng)養(yǎng)利用量化方法，通過測(cè)量攝入量和排出量（包括尿液、糞便及汗液等排泄物），評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)吸收效果，但這種方法目前應(yīng)用尚不廣泛[17]。

2.5 胃腸道屏障功能評(píng)估 胃腸道屏障功能障礙包括腸黏膜上皮細(xì)胞受損、細(xì)胞間通透性增加、黏液層完整性破壞、黏膜免疫功能受損和菌群失調(diào)等[18]。胃腸道屏障可以通過組織病理及電子顯微鏡直接觀察，但由于獲取胃腸組織是有創(chuàng)的侵襲性操作，且只能觀察取樣部位的結(jié)構(gòu)和功能情況，不能代表整體，在重癥患者中應(yīng)用具有局限性。目前，有研究顯示尿乳果糖/甘露醇（L/M）排泄比、血漿D-乳酸水平、血漿二胺氧化酶活性、24 h尿99mTc-DTPA排泄率、血液中定量腸道菌群等方法在評(píng)估胃腸道屏障功能方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但仍需進(jìn)一步研究[18-19]。

3 重癥患者胃腸功能障礙的管理

重癥患者胃腸功能障礙的管理是建立在復(fù)雜的臨床評(píng)估、優(yōu)化器官灌注和治療胃腸特殊癥狀的基礎(chǔ)上。胃腸功能障礙的防治措施包括盡可能減少阿片類藥物和鎮(zhèn)靜劑的使用、硬膜外鎮(zhèn)痛、胃腸動(dòng)力藥物應(yīng)用、早期康復(fù)、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、早期使用瀉藥和幽門后喂養(yǎng)等[4]。當(dāng)前，多學(xué)科診治策略可能會(huì)為重癥患者胃腸功能障礙防治制定出更加合理的管理方案，其中包括重癥醫(yī)學(xué)、胃腸病學(xué)、影像學(xué)、感染病學(xué)、中醫(yī)藥學(xué)、護(hù)理學(xué)及康復(fù)醫(yī)學(xué)等。

3.1 促胃腸動(dòng)力治療 目前用于治療胃排空延遲藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮和紅霉素等，且提倡聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮藥物協(xié)同作用[20]。研究顯示，促胃腸動(dòng)力治療可以改善患者喂養(yǎng)不耐受及有助于放置幽門后喂養(yǎng)管[21]。甲氧氯普胺主要通過拮抗多巴胺能DA-2受體（中樞和外周）發(fā)揮促動(dòng)力作用，但也通過毒鼠堿活性和5-HT4受體激動(dòng)劑發(fā)揮作用。它增加了幽門括約肌的蠕動(dòng)和松弛，同時(shí)增加了食管下端括約肌的張力。已證明甲氧氯普胺可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高[22]，因此限制了其應(yīng)用。多潘立酮通過血腦屏障的能力很差，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響較小，但由于只能經(jīng)過胃腸道給藥，具有一定局限性。紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是胃動(dòng)素的競(jìng)爭(zhēng)性激動(dòng)劑，因而能增加重癥患者的胃竇動(dòng)力，加速胃排空。但其不良反應(yīng)是可延長(zhǎng)QT間期，增加抗生素耐藥性[20]。腦腸肽Ghrelin是一種“饑餓激素”，在胃腔較空時(shí)分泌，以增加饑餓感，增加胃酸分泌和胃腸動(dòng)力，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能與胃動(dòng)素類似，也是生長(zhǎng)激素受體的配體，現(xiàn)已成功地用于慢性阻塞性肺疾病和左心室衰竭患者[23-24]。重癥患者的Ghrelin血藥濃度常偏低，補(bǔ)充外源性Ghrelin也許會(huì)起到促進(jìn)胃腸功能的作用，具有潛在應(yīng)用價(jià)值，但由于會(huì)產(chǎn)生高血糖效應(yīng)，其在重癥患者中的使用仍有待進(jìn)一步研究[23，25]。

3.2 便秘治療 研究顯示，ICU患者便秘的發(fā)生率高于20%，便秘的發(fā)生將導(dǎo)致胃食管反流、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及譫妄的發(fā)生率增加，甚至病死率增加，故針對(duì)便秘的藥物研究從未停止，包括緩瀉藥、促分泌藥、促動(dòng)力藥及阿片受體拮抗劑[26]。阿片類藥物是導(dǎo)致重癥患者便秘的主要藥物（80%的便秘為使用阿片類藥物引起），應(yīng)預(yù)防先于治療，故嘗試使用阿片類特異性受體拮抗藥甲基納曲酮預(yù)防重癥患者發(fā)生便秘。Patel等[26]發(fā)起的甲基納曲酮治療重癥患者便秘的研究（MOTION研究）結(jié)果表明，甲基納曲酮與安慰劑在改善便秘癥狀上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可減少腹瀉率，改善胃腸功能。

3.3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療 研究表明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥患者的腸胃道損傷有保護(hù)作用，如維持腸黏膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、保留胃腸道的免疫力等，而長(zhǎng)期饑餓可能會(huì)導(dǎo)致促炎性變化和細(xì)菌過度生長(zhǎng)[27]。NUTRIREA-2研究通過比較早期完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與早期完全腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)通氣性休克成人腸黏膜的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與早期完全腸外營(yíng)養(yǎng)組相比，早期完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組血漿瓜氨酸濃度明顯升高，I-FABP濃度降低，提示腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量和黏膜狀態(tài)恢復(fù)更好[28]。這些結(jié)果支持盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，以最大程度地減少由于饑餓而造成的傷害。因此，國內(nèi)外指南均建議對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)基本穩(wěn)定、無腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療禁忌證的重癥患者，應(yīng)盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療；對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)在液體復(fù)蘇完成、血流動(dòng)力學(xué)基本穩(wěn)定后盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療[29-30]。當(dāng)前，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的時(shí)機(jī)、配方、給予方式以及如何影響胃腸功能的過程尚不清楚，有待進(jìn)一步研究[31]。滋養(yǎng)型喂養(yǎng)的適應(yīng)證、最佳時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)長(zhǎng)也有待進(jìn)一步探討。

3.4 微生物治療 研究顯示，腸道菌群紊亂與重癥患者腸道免疫抑制、腸源性細(xì)菌感染、多臟器器官障礙和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[32]。利用微生物群的免疫調(diào)節(jié)特性可為重癥患者胃腸功能障礙提供有利的預(yù)防和治療機(jī)會(huì)，是潛在的有效治療方法[31]。微生物群的調(diào)節(jié)主要包括使用益生菌來補(bǔ)充有益微生物庫改善腸道微環(huán)境、飲食干預(yù)和使用益生元來增強(qiáng)有益物種的生長(zhǎng)，或者完全由用糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）來使有益微生物重新定殖腸道。FMT已被證明可有效治療重度艱難梭菌感染，為進(jìn)一步在重癥患者中的應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)[33]。當(dāng)前，F(xiàn)MT仍處于探索中，在ICU中使用FMT之前，有關(guān)患者選擇、供體篩選、給藥途徑、給藥劑量和安全性等仍需進(jìn)一步研究[34]。

3.5 幽門后喂養(yǎng) 經(jīng)胃喂養(yǎng)是目前腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)首選的途徑，但容易發(fā)生腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn)，包括胃潴留、腹脹、反流等，通常通過促進(jìn)胃腸動(dòng)力治療來控制，但療效有限。目前，國內(nèi)外指南建議對(duì)有高誤吸風(fēng)險(xiǎn)或胃喂養(yǎng)不耐受的患者進(jìn)行幽門后喂養(yǎng)[29-30]。幽門后喂養(yǎng)是否能改善接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的重癥患者的胃腸功能、發(fā)病率和死亡率，目前尚無定論。且十二指腸和空腸喂養(yǎng)之間有無區(qū)別，仍有待進(jìn)一步研究。

3.6 其他 既往研究表明，液體過負(fù)荷與重癥患者胃腸功能障礙發(fā)生有關(guān)[35]。但最新的多中心研究顯示，腹部大手術(shù)后限制性液體管理，并未減少胃腸功能障礙的發(fā)生率，反而增加了急性腎損傷的發(fā)生率[36]。因此，目前尚無足夠的證據(jù)支持限制性液體療法可減少胃腸道功能障礙。Barletta等[37]研究顯示大手術(shù)后應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛可抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)。Wallstro m等[38]研究表明，結(jié)直腸手術(shù)后，通過早期術(shù)后喂養(yǎng)、多模式鎮(zhèn)痛方案及早期活動(dòng)，可以更快地恢復(fù)胃腸動(dòng)力。

4 展望

盡管重癥患者胃腸功能障礙發(fā)病率很高，但有關(guān)重癥患者胃腸功能障礙的發(fā)生機(jī)制、監(jiān)測(cè)方法、治療和管理策略及對(duì)預(yù)后影響仍知之甚少。2020年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)及代謝與營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)對(duì)重癥患者胃腸功能障礙提出了一系列的研究議題[39]。其中，一些對(duì)臨床實(shí)際問題的研究議題顯得尤為重要，包括腹瀉預(yù)防、腹瀉管理、阿片類藥物拮抗劑應(yīng)用、喂養(yǎng)不耐受的預(yù)防與治療、腹內(nèi)壓的監(jiān)測(cè)與管理、幽門后喂養(yǎng)、AGI評(píng)分的開發(fā)與應(yīng)用以及質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用等。筆者也期待，未來通過不斷對(duì)重癥患者胃腸功能障礙進(jìn)行深入的基礎(chǔ)和臨床研究，解決一個(gè)又一個(gè)尚不明確或尚不知曉的難題，真正讓重癥患者“腸康樂”。